Metoksifluran

Metoksifluran adalah analgesik inhalasi yang diberikan melalui inhaler sekali pakai dan digunakan untuk mengurangi rasa sakit dan nyeri terkait dengan trauma. Obat ini juga dapat digunakan untuk meredakan rasa nyeri yang sebentar sebagai hasil dari prosedur pengobatan. Meskipun ada potensi masalah ginjal ketika digunakan pada dosis anestesi, tidak ada efek samping yang signifikan telah dilaporkan ketika digunakan pada dosis yang lebih rendah (hingga 6 mililiter) yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit. Penggunaan obat ini hanya disarankan dengan pengawasan medis langsung.

Metoksifluran

Nama sistematis (IUPAC)
2,2-dichloro-1,1-difluoro-1-methoxyethane
Data klinis
Nama dagang	Penthrane, Metofane, Penthrox, lainnya
Kat. kehamilan	C(AU) C(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU)
Rute	Terhirup
Data farmakokinetik
Metabolisme	70%
Pengenal
Nomor CAS	76-38-0^Y
Kode ATC	N02BG09
PubChem	CID 4116
DrugBank	DB01028
ChemSpider	3973^Y
UNII	30905R8O7B^Y
KEGG	D00544^Y
ChEBI	CHEBI:6843^N
ChEMBL	CHEMBL1341^Y
Sinonim	2,2-dichloro-1,1-difluoroethyl methyl ether
Data kimia
Rumus	C3H4Cl2F2O
Massa mol.	164.966 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C3H4Cl2F2O/c1-8-3(6,7)2(4)5/h2H,1H3^Y Key:RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N^Y

Efek samping yang umum dialami meliputi rasa cemas, sakit kepala, kantuk, batuk, dan mual. Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah ginjal, masalah hati, tekanan darah rendah, dan hipertermia ganas. Obat ini hanya disarankan pada mereka yang memiliki tingkat kesadaran normal dan tekanan darah serta detak jantung yang stabil.

Penggunaan medis

Metoksifluran digunakan untuk menghilangkan nyeri sedang atau berat akibat trauma. Obat ini juga dapat digunakan untuk meredakan rasa nyeri yang sebentar sebagai dampak dari prosedur pengobatan.

Setiap dosis dipakai dan berlangsung sekitar 30 menit. Pereda nyeri dimulai setelah 6-8 napas dan berlanjut selama beberapa menit setelah berhenti menghirup. Dosis maksimum yang disarankan adalah 6 mililiter per hari atau 15 mililiter per minggu karena risiko masalah ginjal, dan tidak dianjurkan untuk digunakan setiap hari berturut-turut. Meskipun terdapat potensi masalah ginjal ketika digunakan pada dosis anestesi, tidak ada laporan tentang efek samping yang signifikan ketika digunakan pada dosis yang lebih rendah (hingga 6 mililiter) digunakan untuk menghilangkan rasa sakit. Karena risiko toksisitas ginjal, methoxyflurane adalah kontraindikasi pada orang dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya atau diabetes mellitus, dan tidak direkomendasikan untuk diberikan bersamaan dengan tetrasiklin atau obat-obatan lain yang berpotensi nefrotoksik atau enzim.

Obat ini dikelola sendiri untuk anak-anak dan orang dewasa menggunakan perangkat inhaler genggam. Alternatif opioid selain morfin, juga lebih mudah digunakan daripada nitro oksida. Perangkat inhaler portabel, sekali pakai, sekali pakai, dan botol kaca metoksifluran 3 mililiter coklat tunggal memungkinkan orang yang sadar dan stabil secara hemodinamik (termasuk anak-anak di atas usia 5 tahun) untuk mengelola sendiri obat, di bawah pengawasan.

Efek samping

Informasi lebih lanjut: Keracunan fluoride

Konsensusnya adalah bahwa penggunaan metoksifluran harus dibatasi hanya untuk individu sehat, dalam situasi di mana ia menawarkan keuntungan spesifik dan bahkan kemudian, hanya dengan dosis kurang dari 2,5 jam MAC. Institut Nasional untuk Keselamatan dan Kesehatan Kerja mempertahankan batas paparan yang direkomendasikan untuk methoxyflurane sebagai gas anestesi limbah 2 ppm (13.5 mg/m³) lebih dari 60 menit.

Ginjal

Laporan pertama nefrotoksisitas muncul pada tahun 1964, ketika Paddock dan rekannya melaporkan tiga kasus cedera ginjal akut, dua di antaranya ditemukan memiliki kristal kalsium oksalat di tubulus ginjal saat otopsi. Pada tahun 1966, Crandell dan rekannya melaporkan serangkaian di mana 17/95 (18%) pasien mengembangkan tipe nefropati yang tidak biasa setelah operasi di mana methoxyflurane digunakan sebagai anestesi umum. Jenis penyakit ginjal kronis ini ditandai oleh vasopresin - tahan gagal ginjal keluaran tinggi (produksi volume besar urin yang kurang terkonsentrasi) dengan keseimbangan cairan negatif, diucapkan penurunan berat badan, peningkatan natrium serum, klorida, osmolalitas dan nitrogen urea darah. Urin pasien ini relatif berat spesifik dan osmolalitas sangat mirip dengan serum. Selain itu, output urin yang tinggi bertahan pada uji tantangan kekurangan cairan. Sebagian besar kasus diselesaikan dalam 2-3 minggu, tetapi bukti disfungsi ginjal bertahan selama lebih dari satu tahun dalam 3 dari 17 kasus ini (18%), dan lebih dari dua tahun dalam satu kasus (6%).

Dibandingkan dengan halotan, metoksifluran menghasilkan ketergantungan dosis dan kelainan pada fungsi ginjal. Para penulis menunjukkan bahwa subklinis nefrotoksisitas terjadi setelah metoksifluran pada konsentrasi alveolar minimum (MAC) selama 2,5 hingga 3 jam (2,5 hingga 3 jam MAC), sementara toksisitas terbuka terdapat pada semua pasien dengan dosis lebih besar dari lima jam MAC . Studi ini memberikan model yang akan digunakan untuk penilaian nefrotoksisitas anestesi volatil untuk dua dekade mendatang. Selain itu, penggunaan bersamaan tetrasiklin dan metoksifluran telah dilaporkan menyebabkan toksisitas ginjal yang fatal.

Hati

Laporan hepatotoksisitas parah dan bahkan fatal yang terkait dengan penggunaan metoksifluran mulai muncul pada tahun 1966.

Mekanisme

Biodegradasi metoksifluran dimulai segera. Toksisitas ginjal dan hati yang diamati setelah dosis anestesi disebabkan oleh satu atau lebih metabolit yang dihasilkan oleh O - demetilasi metoksifluran. Produk dari proses katabolik ini mencakup asam metoksifluoroasetat (MFAA), asam dikloroasetat (DCAA), dan anorganik fluorida. Nefrotoksisitas metoksifluran tergantung dosis dan ireversibel, dihasilkan dari O-demetilasi metoksifluran menjadi fluorida dan DCAA. Tidak sepenuhnya jelas apakah fluoride itu sendiri beracun - itu mungkin hanya ukuran pengganti untuk beberapa metabolit toksik lainnya. Pembentukan bersamaan anorganik fluorida dan DCAA adalah unik untuk metoksifluran biotransformasi dibandingkan dengan anestesi volatil lainnya, dan kombinasi ini lebih toksik daripada fluoride saja. Ini mungkin menjelaskan mengapa pembentukan fluoride dari metoksifluran dikaitkan dengan nefrotoksisitas, sedangkan pembentukan fluoride dari anestesi volatil lainnya (seperti enflurane dan sevoflurane) tidak.

Farmakokinetik

Metoksifluran memiliki kelarutan lemak yang sangat tinggi (minyak: gas koefisien partisi sekitar 950), yang membuatnya sangat lambat farmakokinetik (karakteristik induksi dan kemunculan); ini menjadi tidak diinginkan untuk aplikasi rutin dalam pengaturan klinis. Studi awal yang dilakukan pada tahun 1961 mengungkapkan bahwa pada individu sehat tidak dirawat, induksi anestesi umum dengan metoksifluran - oksigen sendiri atau dengan nitro oksida sulit atau bahkan tidak mungkin menggunakan alat penguap yang tersedia pada waktu itu. Diperlukan pemberian agen anestesi intravena seperti natrium thiopental untuk memastikan induksi yang lancar dan cepat. Lebih lanjut ditemukan bahwa setelah induksi thiopental, perlu diberikan nitro oksida selama setidaknya sepuluh menit sebelum jumlah yang cukup dari metoksifluran dapat terakumulasi dalam aliran darah untuk memastikan tingkat anestesi yang memadai. Ini meskipun menggunakan aliran tinggi (liter/menit) nitro oksida dan oksigen, dan dengan alat penguap memberikan konsentrasi metoksiflurane maksimum yang dimungkinkan.

Mirip dengan farmakokinetik induksi, metoksifluran memiliki karakteristik kemunculan yang sangat lambat dan agak tidak terduga. Selama studi klinis awal pada tahun 1961, waktu rata-rata untuk muncul setelah penghentian methoxyfluran adalah 59 menit setelah pemberian methoxyfluran untuk durasi rata-rata 87 menit. Waktu terlama untuk muncul adalah 285 menit, setelah 165 menit pemberian metoksifluran.

Farmakodinamik

Hati

Efek metoksifluran pada sistem sirkulasi menyerupai efek dietil eter. Pada anjing, anestesi metoksifluran menyebabkan penurunan tekanan darah sedang dengan perubahan minimal pada detak jantung, dan tidak ada efek signifikan pada gula darah, epinefrin, atau norepinefrin. Pendarahan dan peningkatan arteri tekanan parsial dari karbon dioksida (PaCO₂) keduanya menyebabkan penurunan tekanan darah lebih lanjut, serta peningkatan glukosa darah, epinefrin, dan norepinefrin. Pada manusia, metoksifluran menghasilkan beberapa penurunan tekanan darah, tetapi curah jantung, volume stroke, dan resistansi total perifer hanya sedikit tertekan. Efeknya pada sirkulasi paru-paru dapat diabaikan, dan itu tidak mempengaruhi jantung untuk disritmia jantung.

Paru

Tidak seperti dietil eter, metoksifluran adalah penekan pernapasan yang signifikan. Pada anjing, metoksifluran menyebabkan penurunan ketergantungan dosis menurun laju pernapasan dan penurunan volume menit pernapasan yang ditandai, dengan penurunan volume pasang yang relatif ringan. ] Pada manusia, metoksifluran menyebabkan penurunan volume tidal dan volume menit tergantung dosis, dengan laju pernapasan relatif konstan. Efek bersih dari perubahan-perubahan ini adalah depresi pernapasan yang dalam, sebagaimana dibuktikan oleh retensi CO₂ dengan penurunan pH arteri yang bersamaan (ini disebut sebagai asidosis respiratori) ketika subjek yang dibius dibiarkan bernapas secara spontan dalam jangka waktu yang lama.

Gastrointestinal

Dalam serangkaian 500 orang hamil berturut-turut, muntah terjadi pada 12 (4,8%) selama atau setelah pemberian anestesi metoksifluran. Temuan ini dibandingkan dengan yang dilaporkan untuk siklopropana (42%), trikloretilen (28%), dan halotan (4,6%). Dalam studi lain dari 645 pasien kebidanan, Romagnoli dan Korman mengamati 8 kasus (1,2%) dari muntah pasca operasi, salah satunya telah muntah sebelum pemberian obat.

Sakit

Meskipun kelarutan darah tinggi dari metoksifluran sering tidak diinginkan, sifat ini membuatnya berguna dalam situasi tertentu — ia tetap ada di kompartemen lipid tubuh untuk waktu yang lama, menyediakan sedasi dan analgesia memasuki periode pasca operasi. Ada data substansial untuk menunjukkan bahwa metoksifluran adalah agen analgesik dan obat penenang yang efektif pada dosis subanestetik. Metoksifluran yang diawasi [pada diri sendiri] pada anak-anak dan orang dewasa dapat menyebabkan sedasi dalam, secara singkat, dan telah digunakan sebagai analgesik yang dikendalikan pasien untuk prosedur menyakitkan pada anak-anak di rumah sakit unit gawat darurat. Selama persalinan, pemberian metoksifluran menghasilkan analgesia yang jauh lebih baik, lebih sedikit agitasi psikomotor, dan hanya sedikit lebih banyak somnolen daripada trikloretilen.

Sistem saraf pusat

Serupa dengan anestesi inhalasi lainnya, mekanisme aksi yang tepat tidak didefinisikan secara jelas dan kemungkinan melibatkan beberapa target molekuler di otak dan sumsum tulang belakang. Metoksifluran adalah modulator alosterik positif dari GABA_A dan reseptor glisin seperti yang ditunjukkan dalam penelitian elektrofisiologi. Mekanisme ini digunakan bersama dengan alkohol yang menghasilkan anestesi umum.

Sifat kimia

Informasi lebih lanjut: Organofluorin

Model pengisian ruang (struktur molekul tiga dimensi) dari methoxyflurane

Dengan rumus molekul C₃H₄Cl₂F₂O dan rumus struktur terkondensasi CHCl₂CF₂OCH₃, nama Persatuan Internasional Kimia Murni dan Terapan (IUPAC) untuk methoxyfluran adalah 2,2-dichloro-1,1-difluoro-1-methoxyethane. Ini eter terhalogenasi dalam bentuk cairan yang jernih, dan uap nya memiliki aroma buah yang kuat. Itu adalah miscible dengan etanol, aseton, kloroform, dietil eter, dan memperbaiki minyak s. Ini larut dalam karet.

Dengan konsentrasi alveolar minimum (MAC) 0,16%, methoxyflurane adalah agen anestesi yang sangat kuat. Ini adalah agen analgesik yang kuat di bawah konsentrasi anestesi penuh. Karena volatilitasnya yang rendah dan titik didih yang sangat tinggi (104,8 °C pada 1 atmosfer), metoksiflurane memiliki tekanan uap rendah pada suhu lingkungan dan tekanan atmosfer. Oleh karena itu cukup sulit untuk menguapkan metoksifluran menggunakan penguap anestesi konvensional.

Sifat	Nilai
Titik didih (pada 1 atmosfer)	104.8 °C
Konsentrasi alveolar minimum (MAC)	0.16%
Tekanan uap (mmHg pada 20 °C)	22.5
Koefisien partisi (Darah:Gas)	12
Koefisien partisi (Minyak:Gas)	950
Koefisien partisi (Minyak:Air)	400
Berat jenis pada 25 °C	1.42
Titik nyala	63 °C
Berat molekul (g mol^−1)	164.97
Keseimbangan uap-cair (mL)	208
Batas flamabilitas	7% in air
Keperluan Stabilizer kimia	Ya

Ikatan karbon-fluorin, komponen dari semua senyawa organofluorin, adalah ikatan kimia terkuat dalam kimia organik. Lebih lanjut, ikatan ini menjadi lebih pendek dan lebih kuat karena lebih banyak atom fluor ditambahkan ke karbon yang sama pada molekul tertentu. Karena itu, fluoroalkanes adalah beberapa senyawa organik yang paling stabil secara kimia.

Sejarah

Methoxyflurane telah digunakan sejak tahun 1970-an di Australia sebagai analgesik darurat untuk penggunaan jangka pendek, kebanyakan oleh Australia dan Selandia Baru Pasukan Pertahanan, layanan ambulans Australia, dan sejak 2018 oleh beberapa layanan medis darurat di Jerman.

Semua agen anestesi volatil yang saat ini digunakan adalah senyawa organofluorin. Selain dari synthesis of Freon (Thomas Midgley, Jr. and Charles F. Kettering, 1928) dan penemuan Teflon (Roy J. Plunkett, 1938), bidang kimia organofluorin belum menarik banyak perhatian hingga tahun 1940 karena reaktivitas ekstrim unsur fluor, yang harus diproduksi in situ untuk digunakan dalam reaksi kimia. Pengembangan kimia organofluorin adalah spin-off dari Proyek Manhattan, di mana unsur unsur fluor diproduksi pada skala industri untuk pertama kalinya.

Kebutuhan akan fluor muncul dari kebutuhan untuk memisahkan isotop ²³⁵U dari ²³⁸U karena yang pertama, hadir dalam uranium alami pada konsentrasi kurang dari 1% adalah fisil (mampu mempertahankan reaksi berantai nuklir dari [[fisi nuklir] ]] dengan neutron termal), sedangkan yang terakhir tidak. Anggota Komite MAUD (terutama Francis Simon dan Nicholas Kurti) mengusulkan penggunaan difusi gas untuk pemisahan isotop, karena, menurut hukum Graham laju difusi berbanding terbalik dengan massa molekul. Setelah pencarian yang ekstensif, uranium hexafluoride, UF ₆, ditentukan sebagai senyawa uranium yang paling cocok untuk digunakan untuk proses difusi gas. Unsur fluor dibutuhkan dalam produksi UF₆.

Catatan

1. British national formulary : BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. X. ISBN 9780857113382. 
2. Jephcott, C; Grummet, J; Nguyen, N; Spruyt, O (Mei 2018). "A review of the safety and efficacy of inhaled methoxyflurane as an analgesic for outpatient procedures". British Journal of Anaesthesia. 120 (5): 1040–1048. doi:10.1016/j.bja.2018.01.011. PMID 29661381. 
3. National Prescribing Service (2010). . NPS RADAR. Canberra, Australia: National Prescribing Service, Department of Health and Ageing. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-07-27. Diakses tanggal 29 Desember 2019.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
4. Medical Developments International Pty. Ltd. (2009). "Penthrox (methoxyflurane) inhalation: product information" (PDF). Springvale, Victoria, Australia: Medical Developments International Limited. Diakses tanggal 29 Desember 2019. 
5. Wellness on Wellington (2010). (PDF). Wellnews. 12 (2): 1. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-03-29.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
6. Babl FE, Jamison SR, Spicer M, Bernard S (2006). "Inhaled methoxyflurane as a prehospital analgesic in children". Emergency Medicine Australasia. 18 (4): 404–10. doi:10.1111/j.1742-6723.2006.00874.x. PMID 16842312. 
7. Grindlay J, Babl FE (2009). "Efficacy and safety of methoxyflurane analgesia in the emergency department and prehospital setting". Emergency Medicine Australasia. 21 (1): 4–11. doi:10.1111/j.1742-6723.2009.01153.x. PMID 19254307. 
8. Rossi, S, ed. (2009). Australian Medicines Handbook (edisi ke-10th). Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty, Ltd. ISBN 978-0-9757919-9-8. 
9. McLennan JV (2007). (PDF). Journal of the Royal Army Medical Corps. 153 (2): 111–3. doi:10.1136/jramc-153-02-08. PMID 17896540. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-07-15.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
10. Babl F, Barnett P, Palmer G, Oakley E, Davidson A (2007). "A pilot study of inhaled methoxyflurane for procedural analgesia in children". Pediatric Anesthesia. 17 (2): 148–53. doi:10.1111/j.1460-9592.2006.02037.x. PMID 17238886. 
11. Cousins MJ, Mazze RI (1973). "Methoxyflurane nephrotoxicity: a study of dose response in man (abstract)". Journal of the American Medical Association. 225 (13): 1611–6. doi:10.1001/jama.1973.03220410023005. PMID 4740737. 
12. Gottlieb LS, Trey C (1974). "The effects of fluorinated anesthetics on the liver and kidneys". Annual Review of Medicine. 25: 411–29. doi:10.1146/annurev.me.25.020174.002211. PMID 4596236. 
13. "CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards - Methoxyflurane". www.cdc.gov. Diakses tanggal 29 Desember 2019. 
14. Paddock, RB, Parker JW, Guadagni NP (1964). "The effects of methoxyflurane on renal function". Anesthesiology. 25: 707–8. PMID 14211499. Pemeliharaan CS1: Banyak nama: authors list (link)
15. Crandell WB, Pappas SG, Macdonald A (1966). "Nephrotoxicity associated with methoxyflurane anesthesia". Anesthesiology. 27 (5): 591–607. doi:10.1097/00000542-196609000-00010. PMID 5918999. 
16. Barash, Cullen and Stoelting (2009), Ebert and Schmid, Chapter 17: Inhaled Anesthetics, pp. 413–43
17. Helsinn Birex Therapeutics Ltd (2009). . medicines.ie: Medicines information online. Dublin, Ireland: Irish Pharmaceutical Healthcare Association Ltd. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-07-21. Diakses tanggal 29 Desember 2019. 
18. Jones NO (1972). "Methoxyflurane nephrotoxicity – a review and a case report". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 19 (2): 152–9. doi:10.1007/BF03005045. PMID 5029469. 
19. Mazze RI (1976). "Methoxyflurane nephropathy". Environmental Health Perspectives. 15: 111–9. doi:10.2307/3428393. JSTOR 3428393. PMC 1475154 . PMID 1001288. 
20. Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Park SB, Whittington D, Sheffels P (2006). "New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 1): Identification of the nephrotoxic metabolic pathway". Anesthesiology. 105 (4): 726–36. doi:10.1097/00000542-200610000-00019. PMID 17006072. 
21. Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Ensign D, Whittington D (2006). "New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 2): Identification of nephrotoxic metabolites". Anesthesiology. 105 (4): 737–45. doi:10.1097/00000542-200610000-00020. PMID 17006073. 
22. Wyant GM, Chang CA, Rapicavoli E (1961). "Methoxyflurane (penthrane): a laboratory and clinical study". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 8 (5): 477–87. doi:10.1007/BF03021373. PMID 13786945. 
23. Siebecker KL, James M, Bamforth BJ, Orth OS (1961). "The respiratory effect of methoxyflurane on dog and man". Anesthesiology. 22 (1): 143. doi:10.1097/00000542-196101000-00044. 
24. Millar RA, Morris ME (1961). "A study of methoxyflurane anaesthesia". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 8 (3): 210–5. doi:10.1007/BF03028110. PMID 13770698. 
25. Artusio JF, Van Poznak A, Hunt RE, Tiers RM, Alexander MA (1960). "A clinical evaluation of methoxyflurane in man". Anesthesiology. 21 (5): 512–7. doi:10.1097/00000542-196009000-00009. PMID 13794589. 
26. Van Poznak A, Artusio JF (1960). "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: I. fluorinated hydrocarbons". Toxicology and Applied Pharmacology. 2 (4): 363–73. doi:10.1016/0041-008X(60)90002-8. PMID 13841124. 
27. Van Poznak A, Artusio JF (1960). "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: II. fluorinated ethers". Toxicology and Applied Pharmacology. 2 (4): 374–8. doi:10.1016/0041-008X(60)90003-X. PMID 13841125. 
28. Boisvert M, Hudon F (1962). "Clinical evaluation of methoxyflurane in obstetrical anaesthesia: A report on 500 cases". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 9 (4): 325–30. doi:10.1007/BF03021269. PMID 13870700. 
29. Romagnoli A, Korman D (1962). "Methoxyflurane in obstetrical anaesthesia and analgesia". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 9 (5): 414–8. doi:10.1007/BF03019135. PMID 14493514. 
30. Crankshaw DP (2005). "Methoxyflurane for relief of acute pain: interpretation of uptake and elimination curves (abstract)". Anesthesiology. 103 (Supplement): A756. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-01-17. Diakses tanggal 2019-12-31. 
31. Buntine P, Thom O, Babl F, Bailey M, Bernard S (2007). "Prehospital analgesia in adults using inhaled methoxyflurane". Emergency Medicine Australasia. 19 (6): 509–14. doi:10.1111/j.1742-6723.2007.01017.x. PMID 18021102. 
32. Johnston S, Wilkes GJ, Thompson JA, Ziman M, Brightwell R (2011). "Inhaled methoxyflurane and intranasal fentanyl for prehospital management of visceral pain in an Australian ambulans service". Emergency Medicine Journal. 28 (1): 57–63. doi:10.1136/emj.2009.078717. PMID 20466829. 
33. Major V, Rosen M, Mushin WW (1966). "Methoxyflurane as an obstetric analgesic: a comparison with trichloroethylene". British Medical Journal. 2 (5529): 1554–61. doi:10.1136/bmj.2.5529.1554. PMC 1944957 . PMID 5926260. 
34. Dragon A, Goldstein I (1967). "Methoxyflurane: preliminary report on analgesic and mood modifying properties in dentistry". Journal of the American Dental Association. 75 (5): 1176–81. doi:10.14219/jada.archive.1967.0358. PMID 5233333. 
35. Packer KJ, Titel JH (1969). "Methoxyflurane analgesia for burns dressings: experience with the Analgizer". British Journal of Anaesthesia. 41 (12): 1080–5. CiteSeerX 10.1.1.1028.6601 . doi:10.1093/bja/41.12.1080. PMID 4903969. 
36. Romagnoli A, Busque L, Power DJ (1970). "The "analgizer" in a general hospital: a preliminary report". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 17 (3): 275–8. doi:10.1007/BF03004607. PMID 5512851. 
37. Firn S (1972). "Methoxyflurane analgesia for burns dressings and other painful ward procedures in children". British Journal of Anaesthesia. 44 (5): 517–22. doi:10.1093/bja/44.5.517. PMID 5044082. 
38. Josephson CA, Schwartz W (1974). "The Cardiff inhaler and Penthrane. A method of sedation analgesia in routine dentistry". Journal of the Dental Association of South Africa. 29 (2): 77–80. PMID 4534883. 
39. Lewis LA (1984). "Methoxyflurane analgesia for office surgery: surgical gem". Journal of Dermatologic Surgery and Oncology. 10 (2): 85–6. doi:10.1111/j.1524-4725.1984.tb01191.x. PMID 6693612. 
40. Komesaroff D (1995). "Pre-hospital pain relief: Penthrane or Entonox". Australian Journal of Emergency Care. 2 (2): 28–9. ISSN 1322-3127. 
41. Chin R, McCaskill M, Browne G, Lam L (2002). "A randomised controlled trial of inhaled methoxyflurane pain relief in children with upper limb fracture (abstract)". Journal of Paediatrics and Child Health. 38 (5): A13–4. doi:10.1046/j.1440-1754.2002.00385.x. ISSN 1034-4810. 
42. Nicholas P. Franks (2006). "Molecular targets underlying general anaesthesia". British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1: S72–S81. doi:10.1038/sj.bjp.0706441. PMC 1760740 . PMID 16402123. 
43. P.-L. Chau (2010). "New insights into the molecular mechanisms of general anaesthetics". British Journal of Pharmacology. 161 (2): 288–307. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00891.x. PMC 2989583 . PMID 20735416. 
44. A. Jenkins, N. P. Franks & W. R. Lieb (1999). "Effects of temperature and volatile anesthetics on GABA(A) receptors". Anesthesiology. 90 (2): 484–491. doi:10.1097/00000542-199902000-00024. PMID 9952156. 
45. M. D. Krasowski & N. L. Harrison (2000). "The actions of ether, alcohol and alkane general anaesthetics on GABAA and glycine receptors and the effects of TM2 and TM3 mutations". British Journal of Pharmacology. 129 (4): 731–743. doi:10.1038/sj.bjp.0703087. PMC 1571881 . PMID 10683198. 
46. S. J. Mihic, Q. Ye, M. J. Wick, V. V. Koltchine, M. D. Krasowski, S. E. Finn, M. P. Mascia, C. F. Valenzuela, K. K. Hanson, E. P. Greenblatt, R. A. Harris & N. L. Harrison (1997). "Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABA(A) and glycine receptors". Nature. 389 (6649): 385–389. Bibcode:1997Natur.389..385M. doi:10.1038/38738. PMID 9311780. Pemeliharaan CS1: Banyak nama: authors list (link)
47. Mazze RI, Shue GL, Jackson SH (1971). "Renal Dysfunction Associated With Methoxyflurane Anesthesia". Journal of the American Medical Association. 216 (2): 278–288. doi:10.1001/jama.1971.03180280032006. 
48. Torda TAG (1963). "The analgesic effect of methoxyflurane". Anaesthesia. 18 (3): 287–9. doi:10.1111/j.1365-2044.1963.tb13548.x. PMID 13981361. 
49. Tomlin PJ, Jones BC, Edwards R, Robin PE (1973). "Subjective and objective sensory responses to inhalation of nitrous oxide and methoxyflurane". British Journal of Anaesthesia. 45 (7): 719–25. doi:10.1093/bja/45.7.719. PMID 4730164. 
50. Tomi K, Mashimo T, Tashiro C, Yagi M, Pak M, Nishimura S, Nishimura M, Yoshiya I (1993). "Alterations in pain threshold and psychomotor response associated with subanaesthetic concentrations of inhalational anaesthetics in humans". British Journal of Anaesthesia. 70 (6): 684–6. doi:10.1093/bja/70.6.684. PMID 8329263. 
51. McIntyre JW, Gain EA (1962). "Methoxyflurane". Canadian Anaesthetists' Society Journal. 9 (4): 319–24. doi:10.1007/BF03021268. 
52. O'Hagan D (2008). "Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond". Chemical Society Reviews. 37 (2): 308–19. doi:10.1039/b711844a. PMID 18197347. 
53. Blaschke2018
54. Sneader (2005), Sneader W, Chapter 8: Systematic medicine, pp. 74–87
55. DuPont (2010). . DuPont Heritage. Wilmington, Delaware: E. I. du Pont de Nemours and Company. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-02-17. Diakses tanggal 29 Desember 2019. 
56. Cotton (2006), Cotton S, Chapter 10: Binary compounds of the actinides, pp. 155–72
57. Rhodes (1986), Rhodes R, Chapter 11: Cross sections, pp. 318–56
58. Beaton L (1962). "The slow-down in nuclear explosive production". New Scientist. 16 (309): 141–3. 

Referensi

• Barash, PG; Cullen, BF; Stoelting, RK; Cahalan, MK; Stock, MC, ed. (2009). Clinical anesthesia (edisi ke-6th). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-8763-5. 
• Cotton S (2006). Lanthanide and actinide chemistry (edisi ke-1st). Chichester, England: John Wiley and Sons, Ltd. ISBN 978-0-470-01006-8. 
• Rhodes, R (1986). The making of the atomic bomb. New York: Simon & Schuster. ISBN 978-0-684-81378-3. 
• Sneader W (2005). Drug discovery: a history. Chichester, England: John Wiley and Sons, Ltd. ISBN 978-0-471-89980-8.