Klorfenamin

Klorfenamin (INN), juga disebut sebagai klorfeniramin (USAN dan dahulu pada BAN), biasanya dipasarkan dalam bentuk klorfeniramin maleat, adalah generasi pertama alkil amina antihistamin yang digunakan pada pencegahan gejala kondisi alergi seperti rhinitis dan urticaria. Senyawa ini mempunyai efek sedasi yang relatif lemah jika dibandingkan dengan antihistamin generasi pertama lainnya. Klorfeniramin adalah salah satu antihistamin yang paling umum digunakan pada pengobatan hewan berukuran kecil. Klorfenamin tampaknya mempunyai efek sebagai antidepressan atau penghilang cemas, meskipun tidak diindikasikan secara formal.

Klorfenamin

Nama sistematis (IUPAC)
3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-yl-propan-1-amine
Data klinis
Nama dagang	Chlor-Trimeton; Piriton
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682543
Kat. kehamilan	A(AU) B(US)
Status hukum	Apoteker saja (S3) (AU) P (UK) OTC (US) (for oral forms)
Rute	Oral, IV, IM, SC
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	25 to 50%
Ikatan protein	72%
Metabolisme	Hepatic (CYP2D6)
Waktu paruh	21–27 hours
Ekskresi	Renal
Pengenal
Nomor CAS	113-92-8^N
Kode ATC	R06AB04
PubChem	CID 2725
Ligan IUPHAR	1210
DrugBank	DB01114
ChemSpider	2624^Y
UNII	3U6IO1965U^Y
KEGG	D07398^Y
ChEBI	CHEBI:52010^Y
ChEMBL	CHEMBL505^Y
Data kimia
Rumus	C16H19ClN2
Massa mol.	274.788 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C16H19ClN2/c1-19(2)12-10-15(16-5-3-4-11-18-16)13-6-8-14(17)9-7-13/h3-9,11,15H,10,12H2,1-2H3^Y Key:SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N^Y
Data fisik
Kelarutan dalam air	0.55 g/100 mL, liquid mg/mL (20 °C)

Penggunaan medis

Produk kombinasi

Klorfenamin biasanya dikombinasikan dengan fenilpropanolamin dalam bentuk obat alergi yang mempunyai efek antihistamin dan dekongestan, meski sediaan fenilpropanolamin tidak lagi tersedia di Amerika Serikat karena adanya studi yang menemukan bahwa fenilpropanolamin meningkatkan risiko strok pada wanita muda. Sediaan Klorfenamin tetap beredar karena tidak mempunyai risiko tersebut. Beberapa merek yang tersedia antara lain Demazin, Allerest 12 Hour, Codral Nighttime, Chlornade, Contac 12 Hour, Exchange Select Allergy Multi-Symptom, A. R. M. Allergy Relief, Ordrine, Ornade Spansules, Teldrin, Triaminic, and Tylenol Cold/Allergy.

Klorfenamin tersedia dalam bentuk kombinasi dengan narkotik (hydrocodone) pada sediaan Tussionex, yang diindikasikan untuk terapi batuk dan gejala saluran pernafasan atas yang dihubungkan dengan alergi atau pilek pada dewasa dan anak usia 6 tahun atau lebihi tua. Produk ini adalah sediaan pelepasan terjadwal, sehingga bisa diberikan setiap 12 jam, jika dibandingkan dengan sediaan narkotik lainnya untuk pengurang batuk yang diberikan tiap 4-6 jam.Sediaan sirup klorfenamin/dihydrocodeine juga tersedia di pasaran. Anti histamin pada sediaan ini berguna untuk kondisi batuk yang disebabkan oleh alergi atau pilek; sediaan ini juga merangsang reseptor opioid, sehingga memperkuat efek penekanan batuk, analgesik dan efek lainnya jika diberikan dalam dosis tertentu. Produk batuk dan pilek yang mengandung kodein dan klorfenamin tersedia di banyak tempat di belahan dunia.

Pada produk Coricidin, klorfenamin dikombinasikan dengan obat penekan batuk dekstrometorfan.

Efek samping

Efek samping klorfenamin antara lain mengantuk, pusing, sakit kepala, sembelit, cemas, mual, pandangan kabur, gelisah, penurunan kemampuan berkoordinasi, mulut kering, nafas pendek, halusinsai, mudah merasa terganggu, gangguan ingatan atau kesulitan berkonsentrasi, kuping berdenging dan gangguan berkemih.

Suatu studi menghubungkan Klorfenamin dan anti histamin generasi pertama lainnya dengan kejadian Penyakit Alzheimer dan bentuk dementia lainnya karena klorfenamin mempunyai efek antikolinergis .

Farmakologi

Klorfenamin

Reseptor	Ki (nM)	Spesies	Ref
SERT	15.2	Manusia
NET	1,440	Manusia
DAT	1,060	Manusia
5-HT2A	3,130	Tikus
5-HT2C	3,120	Tikus
H1	2.5–3.0	Manusia
H2	ND	ND	ND
H3	>10,000	Tikus
H4	2,910	Manusia
M1	25,700	Manusia
M2	17,000	Manusia
M3	52,500	Manusia
M4	77,600	Manusia
M5	28,200	Manusia
Nilai Ki (nM). Semakin kecil nilai, semakin kuat obat terikat. Nilai pada mAChRs adalah IC50 (nM).

Klorfenamin adalah antihistamin yang ampuh. Klorfenamin terutama bekerja sebagai inverse agonist dari H₁ reseptor histamin . Obat ini juga disebutkan mempunyai aktivitas anti kolinergis melalui efek antagonis dari reseptor asetilkolin muskarinis. Senyawa dextrorotatorystereoisomer, yaitu deksklorfenamin, dilaporkan memiliki nilai K_d sebesar 15 nM untuk reseptor H₁ dan 1,300 nM untuk reseptor asetilkolion muskarinis pada jaringan otak manusia.Selain merupakan sebuah antagonis reseptor histamin H₁, klorfenamin juga ditemukan mempunyai efek serotonin reuptake inhibitor yang ampuh (nilai K_d = 15.2 nM untuk serotonin transporter). Senyawa ini mempunyai afinitas yang lemah untuk norepinephrine dan dopamine transporter(nilai K_d = 1,440 nM dan 1,060 nM). Anti histamin lainnya yang serupa, yaitu brompheniramine, merupakan kunci dalam penemuan senyawa selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) zimelidine. Pada sejumlah kecil bukti klinis, klorfenamin menunjukkan kemampuan yang setara dengan beberapa obat anti depresi untuk menghambat proses reuptake serotonin dan bisa berguna untuk terapi depresi dan gangguan kecemasan.

Farmakokinetik

Pada suatu studi klinis, waktu paruh klorfenamin pada dewasa bervariasi dari 13.9 dan 43.4 jam setelah pemberian dosis tunggal.

Struktur Kimia

Klorfenamin termasuk dalam kelompok antihistamin yang termasuk diantaranya feniramin (Naphcon) dan turunan terhalogenasinya seperti fluorfeniramin, deksklorfenamin (Polaramine), bromfeniramin (Dimetapp), deksbromfeniramin (Drixoral), desklorfeniramin, triprolidine (Actifed), and yodfeniramin.Kelompok anti histamin alkilamin terhalogenasi kesemuanya mempunyai optical isomerism, dengan klorfenamin pada sediaan yang tersedia adalah bentuk rasemat klorfenamin maleat, sedangkan deksklorfenamin merupakan bentuk stereoisomer dextrorotary.

Cara pembuatan

Terdapat beberapa metode untuk sintesa klorfenamin. Pada satu metode, 4-klorofenilasetonitril direaksikan dengan 2-kloropiridin dengan bantuan natrium amida untuk membentuk 4-klorofenil(2-piridil)asetonitril. Proses lanjutan adalah melakukan alikasi dengan 2-dimetilaminoetilklorida dengan bantuan natrium amida untuk menghasilkan γ-(4-klorfenil)-γ-siano-N,N-dimetil-2-piridinpropanamin, yaitu rangkaian proses hidrolisis dan dekarboksilasi yang menghasilkan produk akhir klorfenamin.

Chlorpheniramine synthesis 1: D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, Templat:US Patent (1951).

Metode kedua dimulai dari senyawa piridin, yang menjalani proses alkilasi oleh 4-klorofenilasetonitril, untuk menghasilkan 2-(4-klorobenzil)piridin. Proses selanjutnya adalah melakukan alkikasi dengan 2-dimetilaminoetilklorida dengan bantuan natrium amida sehingga dihasilkan klorfenamin.

Chlorpheniramine synthesis 2: D. Papa, E. Schwenk, N. Sperber, Templat:US Patent (1954).

Referensi

1. Carlsson, Arvid; Lindqvist, Margit. [http://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi? APP=ftslink&action=reflink&origin=wiley&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaF1MXksVyis7o%3D&md5=e1e71cf2cfef04ed57f6f38ba2dd00c2 "Central and peripheral monoaminergic membrane-pump blockade by some addictive analgesics and antihistamines"] Periksa nilai |url= (bantuan). Journal of Pharmacy and Pharmacology. Journal of Pharmacy and Pharmacology. Diakses tanggal 1 December 2013.  line feed character di |url= pada posisi 39 (bantuan)
2. Gruetter CA, Lemke SM, Anestis DK, Szarek JL, Valentovic MA (Jul 1992). "Potentiation of 5-hydroxytryptamine-induced contraction in rat aorta by chlorpheniramine, citalopram and fluoxetine". Eur J Pharmacol. Department of Pharmacology, Marshall University School of Medicine, Huntington, WV. 217: 109–18. doi:10.1016/0014-2999(92)90827-q. PMID 1358631. 
3. (PDF). UCB. 2011. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2014-06-03. Diakses tanggal 2017-09-05. 
4. Gray, Shelly L.; Anderson, Melissa L.; Dublin, Sascha; Hanlon, Joseph T.; Hubbard, Rebecca; Walker, Rod; Yu, Onchee; Crane, Paul K.; Larson, Eric B. (January 26, 2015). "Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study". JAMA Intern. Med. 175 (3): 401–7. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663. PMC 4358759 . PMID 25621434. Diakses tanggal January 27, 2015. 
5. Roth, BL; Driscol, J. "PDSP K_i Database" (HTML). Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Diakses tanggal 14 August 2017. 
6. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997). "Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters". Eur. J. Pharmacol. 340 (2-3): 249–58. PMID 9537821. 
7. Hoffman BJ, Scheffel U, Lever JR, Karpa MD, Hartig PR (1987). "N1-methyl-2-125I-lysergic acid diethylamide, a preferred ligand for in vitro and in vivo characterization of serotonin receptors". J. Neurochem. 48 (1): 115–24. PMID 3794694. 
8. Sanders-Bush E, Breeding M (1988). "Putative selective 5-HT-2 antagonists block serotonin 5-HT-1c receptors in the choroid plexus". J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1): 169–73. PMID 3139864. 
9. Moguilevsky N, Varsalona F, Noyer M, Gillard M, Guillaume JP, Garcia L, Szpirer C, Szpirer J, Bollen A (1994). "Stable expression of human H1-histamine-receptor cDNA in Chinese hamster ovary cells. Pharmacological characterisation of the protein, tissue distribution of messenger RNA and chromosomal localisation of the gene". Eur. J. Biochem. 224 (2): 489–95. PMID 7925364. 
10. Arias-Montaño JA, Young JM (1993). "Characteristics of histamine H1 receptors on HeLa cells". Eur. J. Pharmacol. 245 (3): 291–5. PMID 8335064. 
11. West RE, Zweig A, Granzow RT, Siegel MI, Egan RW (1990). "Biexponential kinetics of (R)-alpha-[3H]methylhistamine binding to the rat brain H3 histamine receptor". J. Neurochem. 55 (5): 1612–6. PMID 2213013. 
12. Nguyen T, Shapiro DA, George SR, Setola V, Lee DK, Cheng R, Rauser L, Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF (2001). "Discovery of a novel member of the histamine receptor family". Mol. Pharmacol. 59 (3): 427–33. PMID 11179435. 
13. Yasuda SU, Yasuda RP (1999). "Affinities of brompheniramine, chlorpheniramine, and terfenadine at the five human muscarinic cholinergic receptor subtypes". Pharmacotherapy. 19 (4): 447–51. PMID 10212017. 
14. Richelson E, Nelson A (1984). "Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro". J. Pharmacol. Exp.Ther. 230 (1): 94–102. PMID 6086881. 
15. Cusack B, Nelson A, Richelson E (1994). "Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds". Psychopharmacology (Berl.). 114 (4): 559–65. PMID 7855217. 
16. Carlsson A, Lindqvist M (1969). "Central and peripheral monoaminergic membrane-pump blockade by some addictive analgesics and antihistamines". J. Pharm. Pharmacol. 21 (7): 460–4. PMID 4390069. 
17. Hellbom, E. (2006). "Chlorpheniramine, selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRIs) and over-the-counter (OTC) treatment". Medical Hypotheses. 66 (4): 689–690. doi:10.1016/j.mehy.2005.12.006. PMID 16413139. 
18. Miyata S, Hirano S, Ohsawa M, Kamei J (2011). "Chlorpheniramine exerts anxiolytic-like effects and activates prefrontal 5-HT systems in mice". Psychopharmacology (Berl.). 213 (2-3): 441–52. doi:10.1007/s00213-009-1695-0. PMID 19823805. 
19. name="pmid7648771">Yasuda SU, Wellstein A, Likhari P, Barbey JT, Woosley RL (1995). "Chlorpheniramine plasma concentration and histamine H1-receptor occupancy". Clin. Pharmacol. Ther. 58 (2): 210–20. doi:10.1016/0009-9236(95)90199-X. PMID 7648771. 
20. Djerassi, Carl (1948). "Brominations with Pyridine Hydrobromide Perbromide". Journal of the American Chemical Society. 70 (1): 417–418. doi:10.1021/ja01181a508.