Amlodipina

Amlodipin (nama generik), atau dijual dengan nama komersialnya Norvasc, adalah obat untuk tekanan darah tinggi dan penyakit arteri koroner. Obat ini merupakan anggota dari kelas pengeblok kanal kalsium (CCB) beraksi panjang jenis dihidropiridin. Meskipun CCB biasanya tidak disarankan untuk gagal jantung, tetapi penggunaannya masih ditemui jika obat jenis lain tidak tersedia atau tidak cukup efektif untuk mengobati gejala tekanan darah tinggi atau nyeri dada yang berhubungan dengan jantung (angina pektoris).

Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Data klinis
Nama dagang	Norvasc, lainnya
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a692044
Data lisensi	EMA:pranala, US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	C(AU) C(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute	melalui mulut
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	64–90%
Ikatan protein	93%
Metabolisme	Liver
Waktu paruh	30–50 jam
Ekskresi	Urine
Pengenal
Nomor CAS	88150-42-9^Y
Kode ATC	C08CA01
PubChem	CID 2162
Ligan IUPHAR	6981
DrugBank	DB00381
ChemSpider	2077^Y
UNII	1J444QC288^Y
KEGG	D07450^Y
ChEBI	CHEBI:2668^Y
ChEMBL	CHEMBL1491^Y
Data kimia
Rumus	C20H25ClN2O5
Massa mol.	408.879 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C20H25ClN2O5/c1-4-28-20(25)18-15(11-27-10-9-22)23-12(2)16(19(24)26-3)17(18)13-7-5-6-8-14(13)21/h5-8,17,23H,4,9-11,22H2,1-3H3^Y Key:HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N^Y

Amlodipin digunakan secara oral dan bereaksi setidaknya dalam satu hari. Amlodipin memiliki eliminasi yang buruk sehingga efeknya bertahan lama. Sebagai CCB, amlodipin bekerja dengan membuat pembuluh darah membesar sehingga tekanan darah menurun. Namun efek sampingnya denyut jantung bisa jadi bertambah cepat. Penggunaan amlodipin tidak boleh dihentikan tiba-tiba karena dapat menyebabkan kembalinya tekanan darah yang lebih tinggi sehingga malah membahayakan.

Efek samping yang umum yaitu pembengkakan, rasa lelah, nyeri perut, dan mual. Efek samping serius yang mungkin terjadi termasuk tekanan darah rendah atau serangan jantung. Keamanan selama kehamilan atau menyusui tidak jelas. Dosis obat harus dikurangi ketika obat digunakan oleh orang dengan masalah hati, dan pada orang lanjut usia. Amlodipin bekerja sebagian dengan meningkatkan ukuran arteri.

Amlodipin dipatenkan pada 1982, dan disetujui untuk penggunaan medis pada 1990. Obat masuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, obat teraman dan paling efektif yang diperlukan dalam sistem kesehatan. Obat ini tersedia sebagai obat generik. Pada 2017, amlodipin merupakan obat yang paling sering diresepkan kelima di Amerika Serikat, dengan lebih dari 72 juta resep.

Penggunaan medis

Amlodipin digunakan dalam pengelolaan hipertensi dan penyakit arteri koroner pada orang dengan angina stabil (yang mana nyeri dada terjadi sebagian besar setelah stres fisik atau emosional) atau vasospastik angina (yang mana terjadi dalam siklus) dan tanpa gagal jantung. Obat dapat digunakan sebagai monoterapi atau terapi kombinasi untuk manajemen hipertensi atau penyakit arteri koroner. Amlodipin dapat diberikan kepada orang dewasa dan anak-anak usia 6-17 tahun. Pegeblok kanal kalsium, termasuk amlodipin, dapat memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap stroke daripada kelas lain dari obat penurun tekanan darah.

Amlodipin bersama dengan CCB lainnya dianggap sebagai pilihan pertama dalam manajemen farmakologis dari fenomena Raynaud.

Terapi kombinasi

Amlodipin dapat diberikan sebagai terapi kombinasi dengan berbagai obat:

• Amlodipin/atorvastatin, yang mana amlodipin diberikan untuk hipertensi atau CAD dan atorvastatin mencegah kejadian kardiovaskular, atau jika orang tersebut juga memiliki kolesterol tinggi.
• Amlodipin/aliskiren atau amlodipin/aliskiren/hidroklorotiazid jika amlodipin saja tidak dapat mengurangi tekanan darah. Aliskiren adalah inhibitor renin, yang bekerja untuk mengurangi hipertensi primer (yang tidak diketahui penyebabnya) dengan mengikat renin dan mencegahnya memulai jalur sistem renin-angiotensin (RAAS) untuk meningkatkan tekanan darah. Hidroklorotiazid adalah diuretik dan mengurangi volume darah secara keseluruhan.
• Amlodipin/benazepril jika salah satu obat gagal secara individual, atau amlodipin saja yang menyebabkan edema. Benazepril adalah inhibitor ACE dan menghambat konversi angiotensin I menjadi angiotensin II pada jalur RAAS.
• Amlodipin/olmesartan atau amlodipin/olmesartan/hidroklorotiazid jika amlodipin tidak cukup dalam mengurangi tekanan darah. Olmesartan adalah antagonis reseptor angiotensin II dan mengeblok bagian dari jalur RAAS.
• Amlodipin/perindopril jika menggunakan amlodipin saja menyebabkan edema. Perindopril adalah inhibitor ACE beraksi panjang.
• Amlodipin/telmisartan, yang mana telmisartan adalah antagonis reseptor angiotensin II.
• Amlodipin/valsartan atau amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid, yang mana valsartan adalah antagonis reseptor angiotensin II.

Kontraindikasi

Kontraindikasi absolut terhadap amlodipin adalah alergi terhadap amlodipin atau dihidropiridin lainnya.

Pada pasien dengan syok kardiogenik, yang mana ventrikel jantung tidak mampu memompa cukup darah, CCB dapat memperburuk situasi dengan mencegah aliran ion kalsium ke dalam sel jantung, yang dibutuhkan jantung untuk memompa. Meskipun digunakan pada pasien dengan stenosis aorta (penyempitan aorta yang bertemu dengan ventrikel kiri) karena tidak menghambat fungsi ventrikel yang umumnya aman, obat masih dapat menyebabkan keruntuhan pada kasus stenosis parah. Pada angina yang tidak stabil (tidak termasuk varian angina), amlodipin dapat menyebabkan peningkatan kontraktilitas jantung secara refleks (seberapa keras tekanan ventrikel) dan detak jantung, yang bersama-sama meningkatkan kebutuhan oksigen oleh jantung itu sendiri. Pasien dengan hipotensi berat dapat mengalami tekanan darah rendah, dan pasien gagal jantung dapat mengalami edema paru. Orang-orang dengan gangguan fungsi hati tidak dapat memetabolisme amlodipin secara maksimal, sehingga memberikan waktu paruh lebih lama dari biasanya.

Keamanan amlodipine dalam kehamilan belum ditetapkan, meskipun diketahui toksisitas reproduksi pada dosis tinggi. Kemampuan amlodipin memasuki ASI ibu menyusui juga tidak diketahui.

Bagi orang-orang yang mengalami gagal jantung, atau baru-baru ini mengalami serangan jantung, harus meminum amlodipin dengan hati-hati.

Efek samping

Beberapa efek samping amlodipin yang tergantung pada dosis umum yaitu efek vasodilatasi, edema perifer, pusing, jantung berdebar, dan kemerahan. Edema perifer (akumulasi cairan dalam jaringan) terjadi pada tingkat 10,8% pada dosis 10 mg (dibandingkan 0,6% untuk plasebo), dan tiga kali lebih mungkin terjadi pada wanita dibandingkan pada pria. Hal tersebut menyebabkan lebih banyak pelebaran di arteriol dan pembuluh pre-kapiler daripada pembuluh post-kapiler dan venula. Pelebaran yang meningkat memungkinkan lebih banyak darah, yang tidak mampu mendorong ke venula dan pembuluh post-kapiler yang relatif terbatas; tekanan menyebabkan banyak plasma bergerak ke ruang interstitial. Edema yang berhubungan dengan amlodipin dapat dihindari dengan menambahkan ACE inhibitor atau antagonis reseptor angiontensin II. Dari efek samping tergantung dosis lainnya, palpitasi (4,5% pada 10) mg vs 0,6% dalam plasebo) dan memerah (2,6% vs 0%) terjadi lebih sering pada wanita; pusing (3,4% vs 1,5%) tidak memiliki bias seks.

Efek samping yang umum tetapi tidak terkait dosis adalah kelelahan (4,5% vs 2,8% dengan plasebo), mual (2,9% vs 1,9%), sakit perut (1,6% vs 0,3%), dan mengantuk (1,4% vs 0,6%). Efek samping yang terjadi kurang dari 1% dari waktu termasuk: kelainan darah, impotensi, depresi, neuropati perifer, insomnia, takikardia, pembesaran gingiva, hepatitis, dan ikterus.

Pertumbuhan berlebih gingiva yang berhubungan dengan amlodipin merupakan efek samping yang relatif umum dengan paparan amlodipin. Kesehatan gigi yang buruk dan penumpukan plak gigi adalah faktor risiko.

Amlodipin dapat meningkatkan risiko memburuknya angina atau infark miokard akut, terutama pada orang-orang yang menderita penyakit arteri koroner obstruktif berat, setelah inisiasi atau peningkatan dosis. Namun, tergantung pada situasinya, amlodipin menghambat penyempitan dan mengembalikan aliran darah di arteri koroner sebagai akibat dari sifatnya yang bekerja langsung pada otot polos pembuluh darah yang menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer dan akibatnya penurunan tekanan darah.

Overdosis

Amlodipin biasanya hanya diberikan satu kali sehari dengan dosis 2,5 mg, 5 mg atau 10 mg, sehingga sebenarnya jarang sekali terjadi overdosis. Namun, overdosis dapat terjadi dengan tanda pelebaran pembuluh darah, tekanan darah yang sangat rendah, dan detak jantung terlalu cepat.

Keracunan biasanya diatasi dengan penggantian cairan, monitoring EKG, tanda-tanda vital, fungsi sistem pernapasan, level gula darah, fungsi ginjal, level elektrolit, dan keluaran urin. Vassopresor dapat dilakukan saat tekanan darah terlalu rendah dan tindakan resusitasi cairan tidak membantu.

Interaksi

Beberapa obat berinteraksi dengan amlodipin membuat peningkatan levelnya dalam tubuh. Inhibitor CYP3A4, secara alami menghambat enzim yang memetabolisme amlodipin. Obat lainnya yang berinteraksi termasuk diltiazem, klaritomisin, dan mungkin beberapa antijamur. Amlodipin menyebabkan beberapa obat meningkat dalam kadar, termasuk siklosporin, simvastatin, dan takrolimus (peningkatan kadar takrolimus lebih mungkin terjadi pada orang dengan polimorfisme genetik CYP3A5*3). Ketika lebih dari 20 mg simvastatin, suatu agen penurun lemak, diberikan bersama amlodipin, risiko miopati meningkat. Penggunaan amlodipin dengan Viagra meningkatkan risiko hipotensi.

Farmakologi

Amlodipin adalah pengeblok kanal kalsium kerja panjang yang selektif menghambat masuknya ion kalsium melintasi membran sel. Obat ini menargetkan kanal kalsium tipe-L dalam sel otot dan kanal kalsium tipe-N dalam sistem saraf pusat yang terlibat dalam pensinyalan nosiseptif dan persepsi nyeri. Amlodipin memiliki efek penghambatan masuknya kalsium dalam sel otot polos untuk menghambat kontraksi.

Amlodipin akhirnya secara signifikan mengurangi resistensi pembuluh darah total tanpa mengurangi curah jantung yang diekspresikan oleh produk tekanan-tingkat dan kontraktilitas jantung dibandingkan dengan verapamil, non-dihidropiridin. Pada gilirannya, setelah pengobatan berlangsung sebulan, dengan amlodipin, curah jantung meningkat secara signifikan. Tidak seperti verapamil yang memiliki kemanjuran moderat dari rangsangan emosional dan mengurangi beban jantung tanpa menurunkan permintaan curah jantung, amlodipin meningkatkan respons curah jantung bersamaan dengan peningkatan beban jantung fungsional.

Mekanisme aksi

Amlodipin adalah penghambat kanal kalsium angioselektif dan menghambat pergerakan ion kalsium menjadi sel otot polos pembuluh darah dan sel otot jantung yang menghambat kontraksi otot jantung dan sel otot polos pembuluh darah. Amlodipin menghambat masuknya ion kalsium melintasi membran sel, dengan efek yang lebih besar pada sel otot polos pembuluh darah. Hal ini menyebabkan vasodilatasi dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer, sehingga menurunkan tekanan darah. Efeknya pada otot jantung juga mencegah penyempitan yang berlebihan pada arteri koroner.

Efek inotropik negatif dapat dideteksi secara in vitro, tetapi efek seperti itu belum terlihat pada hewan utuh pada dosis terapeutik. Di antara dua stereoisomer [R (+), S (-)], isomer (-) telah dilaporkan lebih aktif daripada isomer (+). Konsentrasi kalsium serum tidak dipengaruhi oleh amlodipin, dan secara spesifik menghambat arus kanal L- type Cav1.3 di zona glomerulosa kelenjar adrenal.

Mekanisme amlodipin mengurangi angina adalah:

• Angina stabil : amlodipin mengurangi resistansi perifer total (afterload) yang mana jantung bekerja dan mengurangi produk tekanan laju, dengan demikian menurunkan permintaan oksigen miokard, pada setiap tingkat latihan tertentu.
• Varian angina : amlodipin menghambat kejang arteri koroner dan mengembalikan aliran darah dalam arteri koroner dan arteriol sebagai respons terhadap kalsium, kalium, epinefrin, serotonin, dan analog tromboxan A2 pada model hewan percobaan dan pada pembuluh koroner manusia in vitro.

Amlodipin juga ditemukan bertindak sebagai antagonis dari reseptor mineralokortikoid, atau sebagai antimineralokortikoid.

Farmakokinetika

Amlodipin^{[pranala nonaktif permanen]} dan salah satu metabolit utamanya: Cincin yang mengandung nitrogen teroksidasi, dan dua rantai samping dihidrolisis.

Amlodipin telah diteliti pada sukarelawan sehat setelah pemberian obat berlabel ¹⁴C secara oral. Amlodipin diserap dengan baik oleh rute oral dengan bioavailabilitas oral rata-rata sekitar 60%; waktu paruh amlodipin adalah sekitar 30-50 jam, dan konsentrasi plasma dalam kondisi mapan tercapai setelah 7-8 hari dosis harian. Dalam darah, obat memiliki pengikatan protein plasma tinggi 97,5%. Waktu paruh yang panjang dan bioavailabilitas tinggi sebagian besar merupakan bagian dari pKa tinggi (8,6); obat terionisasi pada pH fisiologis, dan dengan demikian dapat sangat menarik protein. Secara perlahan obat dimetabolisme di hati oleh CYP3A4, dengan gugus amina teroksidasi dan rantai ester sampingnya dihidrolisis, menghasilkan metabolit piridin tidak aktif. Eliminasi ginjal adalah rute utama ekskresi dengan sekitar 60% dari dosis yang diberikan pulih dalam urin, sebagian besar sebagai metabolit piridin tidak aktif. Namun, gangguan ginjal tidak secara signifikan memengaruhi eliminasi amlodipin. Sebanyak 20-25% dari obat diekskresikan dalam tinja.

Sejarah

Perlindungan paten Pfizer pada Norvasc berlangsung hingga 2007; total kedaluwarsa paten terjadi kemudian pada 2007. Sejumlah versi generik tersedia. Di Inggris, tablet amlodipin dari pemasok yang berbeda mungkin mengandung garam yang berbeda. Kekuatan tablet dinyatakan dalam bentuk basa amlodipin, yaitu tanpa garam. Tablet yang mengandung garam berbeda karena itu dianggap dapat dipertukarkan.

Bentuk garam tersedia sebagai besilat, mesilat atau maleat.

Penggunaan pada hewan

Amlodipin paling sering digunakan untuk mengobati hipertensi sistemik pada kucing dan anjing. Pada kucing, obat ini merupakan pengobatan lini pertama karena kemanjurannya dan sedikit efek samping. Hipertensi sistemik pada kucing biasanya sekunder akibat kelainan lain, seperti penyakit ginjal kronis, dan amlodipin paling sering diberikan pada kucing dengan penyakit ginjal. Walaupun amlodipin digunakan pada anjing dengan hipertensi sistemik, amlodipin tidak manjur. Amlodipin juga digunakan untuk mengobati gagal jantung kongestif karena regurgitasi katup mitral pada anjing. Dengan mengurangi resistensi terhadap aliran maju dalam sirkulasi sistemik, menghasilkan penurunan aliran regurgitasi ke atrium kiri. Demikian pula, obat dapat digunakan pada anjing dan kucing dengan lesi shunting kiri-ke-kanan seperti defek septum ventrikel untuk mengurangi shunt. Efek samping jarang terjadi pada kucing. Pada anjing, efek samping utamanya adalah hiperplasia gingiva.

Referensi

1. "Norvasc- amlodipine besylate tablet". DailyMed. 14 March 2019. Diakses tanggal 29 December 2019. 
2. . Drugs.com. American Society of Hospital Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 4 June 2016. Diakses tanggal 22 July 2016.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
3. The ESC Textbook of Preventive Cardiology: Clinical Practice. Oxford University Press. 2015. hlm. 261. ISBN 9780199656653. 
4. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 465. ISBN 9783527607495. 
5. World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva. hdl:10665/325771. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
6. "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Diakses tanggal 11 April 2020. 
7. "Amlodipine - Drug Usage Statistics". ClinCalc. 23 December 2019. Diakses tanggal 11 April 2020. 
8. Wang, JG (2009). "A combined role of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in stroke prevention". Vascular Health and Risk Management. 5: 593–605. doi:10.2147/vhrm.s6203. PMC 2725792 . PMID 19688100. 
9. MedlinePlus Encyclopedia 000198
10. Mukete BN, Cassidy M, Ferdinand KC, Le Jemtel TH (August 2015). "Long-Term Anti-Hypertensive Therapy and Stroke Prevention: A Meta-Analysis". Am J Cardiovasc Drugs. 15 (4): 243–57. doi:10.1007/s40256-015-0129-0. PMID 26055616. 
11. Baumhäkel, M; Böhm, M (2010-04-15). "Recent achievements in the management of Raynaud's phenomenon". Vascular Health and Risk Management. 6: 207–214. doi:10.2147/vhrm.s5255. PMC 2856576 . PMID 20407628. 
12. Delgado-Montero, Antonia; Zamorano, Jose L. (1 December 2012). "Atorvastatin calcium plus amlodipine for the treatment of hypertension". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13 (18): 2673–2685. doi:10.1517/14656566.2012.742064. ISSN 1465-6566. PMID 23140185. 
13. . Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 August 2017. Diakses tanggal 4 July 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
14. Grimard, Brian H.; Safford, Robert E.; Burns, Elizabeth L. (2016). . American Family Physician. 93 (5): 371–378. ISSN 0002-838X. PMID 26926974. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 August 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
15. Hitchings, Andrew; Lonsdale, Dagan; Burrage, Daniel; Baker, Emma (2014). . Elsevier Health Sciences. hlm. 90. ISBN 9780702055157. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
16. . electronic medicines compendium (emc). 15 February 2018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-12-30. Diakses tanggal 29 December 2019. 
17. "Amlodipine: medicine to treat high blood pressure". nhs.uk. 2018-08-29. Diakses tanggal 2019-02-07. 
18. Russell, R. P. (1988). "Side effects of calcium channel blockers". Hypertension. 11 (3 Pt 2): II42–4. doi:10.1161/01.HYP.11.3_Pt_2.II42. ISSN 0194-911X. PMID 3280492. 
19. Sica, Domenic A. (1 July 2003). "Calcium Channel Blocker-Related Peripheral Edema: Can It Be Resolved?". The Journal of Clinical Hypertension. 5 (4): 291–295. doi:10.1111/j.1524-6175.2003.02402.x. ISSN 1751-7176. PMID 12939574. 
20. Munoz, Ricardo; Vetterly, Carol G.; Roth, Stephen J.; Cruz, Eduardo da (18 October 2007). . Springer Science & Business Media. hlm. 96. ISBN 9781846289538. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
21. Ono, M.; et al. (2010). "Prevalence of Amlodipine-induced Gingival Overgrowth". Int J Oral-Med Sci. 9 (2): 96–100. doi:10.5466/ijoms.9.96. 
22. Gaur S, Agnihotri R (June 2018). "Is dental plaque the only etiological factor in Amlodipine induced gingival overgrowth? A systematic review of evidence". J Clin Exp Dent. 10 (6): e610–e619. doi:10.4317/jced.54715. PMC 6005094 . PMID 29930781. 
23. Aronson, J (2014). Side Effects of Drugs Annual 35. Elsevier. ISBN 978-0-444-62635-6. 
24. Pillay, V (2013). Modern Medical Toxicology (edisi ke-4th). Jaypee. ISBN 978-93-5025-965-8. 
25. Hui, David (2015). Approach to Internal Medicine: A Resource Book for Clinical Practice (edisi ke-4th). Springer. ISBN 978-3-319-11820-8. 
26. Zuo, Xiao-cong; Zhou, Ya-nan; Zhang, Bi-kui; Yang, Guo-ping; Cheng, Ze-neng; Yuan, Hong; Ouyang, Dong-sheng; Liu, Shi-kun; Barrett, Jeffrey S. (2013). . Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 28 (5): 398–405. doi:10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-148. PMID 23438946. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 August 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
27. Center for Drug Evaluation and Research (15 December 2017). . Drug Safety and Availability. FDA. Diarsipkan dari versi asli tanggal 6 January 2013. Diakses tanggal 30 April 2019.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
28. Ananchenko, Gennady; Novakovic, Jasmina; Lewis, Johnathan (1 January 2012). "Chapter 2 - Amlodipine Besylate". Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Academic Press. 37: 31–77. doi:10.1016/b978-0-12-397220-0.00002-7. ISBN 9780123972200. PMID 22469316. 
29. "Amlodipine". www.drugbank.ca. Diakses tanggal 30 January 2019. 
30. Clusin, William T.; Anderson, Mark E. (1 January 1999). Calcium Channel Blockers: Current Controversies and Basic Mechanisms of Action. Advances in Pharmacology. 46. Academic Press. hlm. 253–296. doi:10.1016/s1054-3589(08)60473-1. ISBN 9780120329472. PMID 10332505. 
31. Nazzaro, P; Manzari, M; Merlo, M; Triggiani, R; Scarano, AM; Lasciarrea, A; Pirrelli, A (1995), "Antihypertensive treatment with verapamil and amlodipine. Their effect on the functional autonomic and cardiovascular stress responses.", European Heart Journal, 16 (9): 1277–84, doi:10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061086, ISSN 0195-668X, PMID 8582392 
32. Karmoker, J.R.; Joydhar, P.; Sarkar, S.; Rahman, M. (2016). (PDF). Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences. 6: 1384–1389. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 1 July 2016. Diakses tanggal 29 May 2016.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
33. Arcangelo, Virginia Poole; Peterson, Andrew M. (2006). . Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781757843. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
34. Ritter, James; Lewis, Lionel; Mant, Timothy; Ferro, Albert (2012). (edisi ke-5). CRC Press. ISBN 9781444113006. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
35. Li, Y. Robert (2015). . John Wiley & Sons. ISBN 9780470915370. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
36. Learning, Jones; Learning, Bartlett (2012). . Jones & Bartlett Publishers. ISBN 9781449642846. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
37. Luther, James M. (2014). "Is there a new dawn for selective mineralocorticoid receptor antagonism?". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 23 (5): 456–461. doi:10.1097/MNH.0000000000000051. ISSN 1062-4821. PMC 4248353 . PMID 24992570. 
38. Zhu, Yanlin; Wang, Fen; Li, Quan; Zhu, Mingshe; Du, Alicia; Tang, Wei; Chen, Weiqing (1 February 2014). "Amlodipine Metabolism in Human Liver Microsomes and Roles of CYP3A4/5 in the Dihydropyridine Dehydrogenation". Drug Metabolism and Disposition. 42 (2): 245–249. doi:10.1124/dmd.113.055400. ISSN 0090-9556. PMID 24301608. 
39. Beresford, A. P.; McGibney, D.; Humphrey, M. J.; Macrae, P. V.; Stopher, D. A. (1 January 1988). "Metabolism and kinetics of amlodipine in man". Xenobiotica. 18 (2): 245–254. doi:10.3109/00498258809041660. ISSN 0049-8254. PMID 2967593. 
40. Nayler, Winifred G. (2012). . Springer Science & Business Media. hlm. 105. ISBN 9783642782237. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
41. Brittain, Harry G. (2012). . Academic Press. ISBN 9780123977564. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
42. Murdoch, David; Heel, Rennie C. (March 1991). "Amlodipine". Drugs. 41 (3): 478–505. doi:10.2165/00003495-199141030-00009. PMID 1711448. 
43. Kennedy VB (22 March 2007). . MarketWatch. Diarsipkan dari versi asli tanggal 3 August 2008.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
44. Campbell, Anthony K. (2014-10-14). Intracellular Calcium. John Wiley & Sons. hlm. 68. ISBN 9781118675526. 
45. Papich, Mark G. (2007). "Amlodipine Besylate". Saunders Handbook of Veterinary Drugs (edisi ke-2nd). St. Louis, Mo: Saunders/Elsevier. hlm. 26–27. ISBN 9781416028888. 
46. Henik, RA; Snyder, PS; Volk, LM (28 August 2014). "Treatment of systemic hypertension in cats with amlodipine besylate". Journal of the American Animal Hospital Association (dalam bahasa Inggris). 33 (3): 226–234. doi:10.5326/15473317-33-3-226. PMID 9138233. 
47. Diamondback Drugs. . Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 August 2017. Diakses tanggal 29 June 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
48. Atkins, C.; Bonagura, J.; Ettinger, S.; Fox, P.; Gordon, S.; Haggstrom, J.; Hamlin, R.; Keene, B.; Luis-Fuentes, V. (1 November 2009). "Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Canine Chronic Valvular Heart Disease". Journal of Veterinary Internal Medicine (dalam bahasa Inggris). 23 (6): 1142–1150. doi:10.1111/j.1939-1676.2009.0392.x. ISSN 1939-1676. PMID 19780929. 
49. Suzuki, Shuji; Fukushima, Ryuji; Ishikawa, Taisuke; Yamamoto, Yuta; Hamabe, Lina; Kim, Soomin; Yoshiyuki, Rieko; Machida, Noboru; Tanaka, Ryou (18 September 2012). "Comparative effects of amlodipine and benazepril on Left Atrial Pressure in Dogs with experimentally-induced Mitral Valve Regurgitation". BMC Veterinary Research. 8: 166. doi:10.1186/1746-6148-8-166. ISSN 1746-6148. PMC 3489586 . PMID 22989022. 
50. Forney, Barbara. . Wedgewood Pharmacy. Diarsipkan dari versi asli tanggal 27 June 2017. Diakses tanggal 29 June 2017.  Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)