Kafeina

Kafeina, atau lebih populernya kafein, ialah senyawa alkaloid xantina berbentuk kristal dan berasa pahit yang bekerja sebagai obat perangsang psikoaktif dan diuretik ringan. Kafeina ditemukan oleh seorang kimiawan Jerman, Friedrich Ferdinand Runge, pada tahun 1819. Ia menciptakan istilah "kaffein" untuk merujuk pada senyawa kimia pada kopi. Kafeina juga disebut guaranina ketika ditemukan pada guarana, mateina ketika ditemukan pada yerba mate, dan teina ketika ditemukan pada teh. Semua istilah tersebut sama-sama merujuk pada senyawa kimia yang sama.

Kafeina

Nama
Nama IUPAC 1,3,7-trimetil- 1H-purina- 2,6(3H,7H)-dion
Nama lain 1,3,7-trimetilksantina, trimetilksantina, teina, metilteobromina
Penanda
Nomor CAS	58-08-2^N
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
3DMet	{{{3DMet}}}
ChemSpider	2424
Nomor EC
Nomor RTECS	{{{value}}}
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID0020232
SMILES C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
Sifat
Rumus kimia	C8H10N4O2
Massa molar	194,19 g·mol^−1
Penampilan	bubuk putih tidak berbau
Densitas	1,2 g·cm^−3, padat
Titik lebur	227-228 °C (anhidrat) 234-235 °C (monohidrat)
Titik didih	178 °C (menyublim)
Kelarutan dalam air	22 mg·mL^−1 (25 °C) 180 mg·mL^−1 (80 °C) 670 mg·mL^−1 (100 °C)
Keasaman (pKa)	−0,13 – 1,22
Momen dipol	3,64 D (terhitung)
Bahaya
Bahaya utama	Berakibat fatal apabila terhirup, tertelan ataupun terserap melalui kulit.
Titik nyala	N/A
Dosis atau konsentrasi letal (LD, LC):
LD50 (dosis median)	192 mg/kg (tikus, oral)
Kecuali dinyatakan lain, data di atas berlaku pada temperatur dan tekanan standar (25 °C [77 °F], 100 kPa).
Referensi

Kafeina dijumpai secara alami pada bahan pangan seperti biji kopi, daun teh, buah kola, guarana, dan yerba mate. Pada tumbuhan, ia berperan sebagai pestisida alami yang melumpuhkan dan mematikan serangga-serangga tertentu yang memakan tanaman tersebut. Ia umumnya dikonsumsi oleh manusia dengan mengekstraksinya dari biji kopi dan daun teh.

Kafeina merupakan obat perangsang sistem pusat saraf pada manusia dan dapat mengusir rasa kantuk secara sementara. Minuman yang mengandung kafeina, seperti kopi, teh, dan minuman ringan, sangat digemari. Kafeina merupakan zat psikoaktif yang paling banyak dikonsumsi di dunia. Tidak seperti zat psikoaktif lainnya, kafeina legal dan tidak diatur oleh hukum di hampir seluruh yuridiksi dunia. Di Amerika Utara, 90% orang dewasa mengonsumsi kafeina setiap hari.

Keberadaan

Biji kopi, sumber utama kafeina

Kafeina dijumpai pada banyak spesies tumbuhan, di mana ia berperan sebagai pestisida alami. Dilaporkan bahwa kadar kafeina yang tinggi dijumpai pada semaian yang baru tumbuh. Kafeina melumpuhkan dan mematikan serangga-serangga tertentu yang memakan tanaman tersebut. Kadar kafeina yang tinggi juga ditemukan pada tanah disekitar semai biji kopi. Diketahui bahwa ia berperan sebagai penghambat perkecambahan semai kopi lain di sekitarnya, sehingga meningkatkan tingkat keberlangsungan hidup kecambah kopi itu sendiri.

Sumber kafeina yang umumnya sering digunakan adalah kopi, teh, dan kakao. Selain itu, tanaman maté dan guarana juga kadang-kadang digunakan dalam pembuatan minuman energi dan teh. Dua nama alternatif kafeina, mateina dan guaranina, berasal dari nama dua tanaman tersebut. Beberapa penggemar mate mengklaim bahwa mateina adalah stereoisomer dari kafeina. Hal ini tidaklah benar, karena kafeina merupakan molekul akiral, sehingga ia tidak mempunyai enantiomer ataupun stereoisomer. Kesan dan efek berbeda yang dijumpai pada berbagai sumber kafeina alami disebabkan oleh sumber-sumber kafeina tersebut juga mengandung campuran alkaloid xantina lainnya, meliputi teofilina yang merangsang detak jantung, teobromina, dan zat-zat lainnya seperti polifenol.

Sumber utama kafeina dunia adalah biji kopi. Kandungan kafeina pada kopi bervariasi, tergantung pada jenis biji kopi dan metode pembuatan yang digunakan. Secara umum, satu sajian kopi mengandung sekitar 40 mg (30 mL espresso varietas arabica) kafeina, sampai dengan 100 mg kafeina untuk satu cangkir (120 mL) kopi. Umumnya, kopi dark-roast memiliki kadar kafeina yang lebih rendah karena proses pemanggangan akan mengurangi kandungan kafeina pada biji tersebut. Kopi varietas arabica umumnya mengandung kadar kafeina yang lebih sedikit daripada kopi varietas robusta. Kopi juga mengandung sejumlah kecil teofilina, namun tidak mengandung teobromina.

Teh merupakan sumber kafeina lainnya. Walaupun teh mengandung kadar kafeina yang lebih tinggi daripada kopi, umumnya teh disajikan dalam kadar sajian yang jauh lebih rendah. Kandungan kafeina juga bervariasi pada jenis-jenis daun teh yang berbeda. Teh mengandung sejumlah kecil teobromina dan kadar teofilina yang sedikit lebih tinggi daripada kopi. Warna air teh bukanlah indikator yang baik untuk menentukan kandungan kafeina. Sebagai contoh, teh seperti teh hijau Jepang gyokuro yang berwarna lebih pucat mengandung jauh lebih banyak kafeina daripada teh lapsang souchong yang berwarna lebih gelap.

Kafeina juga terkandung dalam sejumlah minuman ringan seperti kola. Minuman ringan biasanya mengandung sekitar 10 sampai 50 miligram kafeina per sajian. Kafeina pada minuman jenis ini berasal dapat berasal dari bahan ramuan minuman itu sendiri ataunya dari bahan aditif yang didapatkan dari proses dekafeinasi. Guarana, bahan utama pembuatan minuman energi, mengandung sejumlah besar kafeina dengan jumlah teobromina dan teofilina yang kecil.

Coklat yang didapatkan dari biji kakao mengandung sejumlah kecil kafeina. Efek rangsangan yang dihasilkan oleh coklat berasal dari efek kombinasi teobromina, teofilina, dan kafeina. Coklat mengandung jumlah kafeina yang sangat sedikit untuk mengakibatkan rangsangan yang setara dengan kopi. 28 g sajian coklat susu batangan mengandung kadar kafeina yang setara dengan secangkir kopi yang didekafeinasi.

Akhir-akhir ini^{Templat:Sejak kapan?}, berbagai pengusaha pabrik mulai menambahkan kafeina ke dalam produk-produk mandi mereka (sampo dan sabun), mengklaim bahwa kafeina dapat diserap melalui kulit. Namun, efektivitas produk-produk seperti itu belumlah dibuktikan, karena kafeina tidak akan dengan mudah terserap melalui kulit.

Sejarah

Sebuah rumah kopi di Palestina, sekitar tahun 1900

Manusia telah mengonsumsi kafeina sejak Zaman Batu. Manusia zaman dahulu menemukan bahwa penguyahan biji, ranting, dan daun tumbuh-tumbuhan tertentu memiliki efek meringankan rasa lelah, merangsang kesadaran, dan memperbaiki suasana hati. Efek kafeina ini kemudian ditemukan dapat ditingkatkan dengan menyeduhkan bagian tumbuhan tersebut dengan air panas. Banyak kebudayaan yang mempunyai legenda mengenai asal usul tumbuhan tersebut.

Menurut salah satu legenda populer Tiongkok, Kaisar Tiongkok Shénnóng, yang dimitoskan telah berkuasa sekitar tahun 3000 SM, tanpa sengaja menemukan bahwa ketika beberapa dedaunan jatuh ke dalam air mendidih, minuman yang wangi dan dapat memulihkan tenaga dihasilkan. Shennong juga disebut-sebut dalam karya Lu Yu, Cha Jing, mengenai teh. Sejarah kopi pun telah tercatat sejak abad ke-9. Pada saat itu, biji kopi hanya tersedia dari habitat aslinya saja, Etiopia. Legenda populer menceritakan penemuan kopi oleh seorang penggembala kambing bernama Kaldi yang memantau bahwa kambing-kambingnya menjadi lebih aktif dan tidak tidur pada malam hari setelah merumputi semak-semak kopi. Setelah ia mencoba buah kopi yang dimakan oleh kambingnya, ia juga mendapatkan khasiat yang sama. Literatur paling awal yang menyebutkan adanya kopi kemungkinan adalah sebuah referensi mengenai Bunchum dalam karya seorang Persia al-Razi. Pada tahun 1587, Malaye Jaziri menyusun suatu karya yang menilik sejarah dan kontroversi hukum kopi berjudul "Undat al safwa fi hill al-qahwa". Dalam karyanya ini, Jaziri mencatat bahwa seorang Sheikh, Jamal-al-Din al-Dhabhani, mufti Aden, adalah yang pertama menggunakan kopi pada tahun 1454, dan pada abad ke-15, para Sufi Yaman secara rutin menggunakan kopi untuk terus terbangun selama berdoa.

Sintesis dan ciri-ciri kafeina

Kafeina anhidrat (kering).

Pada tahun 1819, kimiawan Jerman Friedlieb Ferdinand Runge berhasil mengisolasi kafeinan yang relatif murni untuk pertama kalinya. Menurut Runge, ia melakukannya atas perintah Johann Wolfgang von Goethe. Pada tahun 1827, Oudry mengisolasi "teina" dari teh, namun kemudian dibuktikan oleh Mulder dan Jobst bahwa teina tersebut merupakan senyawa yang sama dengan kafeina. Struktur kafeina berhasil dipecahkan pada akhir abad ke-19 oleh Hermann Emil Fischer, yang juga merupakan orang yang pertama kali berhasil mensintesis total senyawa ini.

Semua atom nitrogen kafeina pada dasarnya planar (hibridisasi orbital sp²), menyebabkan molekul kafeina bersifat aromatik. Karena kafeina dengan mudah didapatkan sebagai produk samping proses dekafeinasi, kafeina biasanya tidak disentesis secara kimiawi. Apabila diperlukan, kafeina dapat disintesis dari dimetilurea dan asam malonat.

Metabolisme dan toksisitas

Kafeina memiliki molekul metabolit yaitu 1-3-7-asam trimetilurat, paraksantina, teofillina dan teobromina dengan masing-masing lintasan metabolismenya. Kafeina mengikat reseptor adenosina di otak. Adenosina ialah nukleotida yang mengurangi aktivitas sel saraf saat tertambat pada sel tersebut. Seperti adenosina, molekul kafeina juga tertambat pada reseptor yang sama, tetapi akibatnya berbeda. Kafeina tidak akan memperlambat aktivitas sel saraf/otak, sebaliknya menghalangi adenosina untuk berfungsi. Dampaknya aktivitas otak meningkat dan mengakibatkan hormon epinefrin terlepas. Hormon tersebut akan menaikkan detak jantung, meninggikan tekanan darah, menambah penyaluran darah ke otot-otot, mengurangi penyaluran darah ke kulit dan organ dalam, dan mengeluarkan glukosa dari hati. Lebih jauh, kafeina juga menaikkan permukaan neurotransmiter dopamin di otak.

Kafeina dapat dikeluarkan dari otak dengan cepat, tidak seperti alkohol atau perangsang sistem saraf pusat yang lain sehingga tidak mengganggu fungsi mental tinggi dan tumpuan otak. Konsumsi kafeina secara berkelanjutan akan menyebabkan tubuh menjadi toleran terhadap kehadiran kafeina. Oleh sebab itu, jika produksi internal kafeina diberhentikan (dinamakan "pelepasan ketergantungan"), tubuh menjadi terlalu sensitif terhadap adenosina dan menyebabkan tekanan darah turun secara mendadak yang seterusnya mengakibatkan sakit kepala dan gejala-gejala lainnya. Kajian terbaru menyebutkan kafeina dapat mengurangi risiko penyakit Parkinson, tetapi hal itu masih memerlukan kajian mendalam.

Terlalu banyak kafeina dapat menyebabkan peracunan (intoksikasi) kafeina (yaitu mabuk akibat kafeina). Antara gejala penyakit ini ialah keresahan, kerisauan, insomnia, keriangan, muka merah, kerap kencing (diuresis), dan masalah gastrointestial. Gejala-gejala ini bisa terjadi walaupun hanya 250 mg kafeina yang diambil. Jika lebih dari 1g kafeina dikonsumsi dalam satu hari, gejala seperti kejang otot (muscle twitching), kekusutan pikiran dan perkataan, aritmia kardium (gangguan pada denyutan jantung)m dan gejolak psikomotor (psychomotor agitation) bisa terjadi. Intoksikasi kafeina juga bisa mengakibatkan kepanikan dan penyakit kerisauan.

Walaupun masih aman bagi manusia, kafeina, teofilina, dan teobromina (pada kakao) lebih meracun bagi sebagian hewan, seperti kucing dan anjing karena perbedaan dari segi metabolisme hati.

Referensi

1. Merupakan pKa untuk kafeina yang terprotonasi. Harry G. Brittain, Richard J. Prankerd (2007). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, volume 33: Critical Compilation of Pka Values for Pharmaceutical Substances. Academic Press. ISBN 012260833X. 
2. Peters, Josef M. (1967). . The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs (7): 131–141. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-06-10. Diakses tanggal 2009-02-02. 
3. Keputusan Majelis Bahasa Brunei Darussalam – Indonesia – Malaysia (MABBIM) KERTAS F/SP/5 JKTBM [1] 2015-04-15 di Wayback Machine.
4. Padanan istilah glosarium Pusat Bahasa^{[pranala nonaktif permanen]}
5. Maughan, RJ (2003). "Caffeine ingestion and fluid balance: a review". J Human Nutrition Dietetics. 16: 411–20.  Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
6. "Definition of caffeine | Dictionary.com". www.dictionary.com. 
7. Lovett, Richard (24 September 2005). . New Scientist (2518). Diarsipkan dari versi asli (fee required) tanggal 2008-10-11. Diakses tanggal 2008-11-07. 
8. Frischknecht, P. M. (1986). (PDF). Phytochemistry. Journal of the Phytochemical Society of Europe and the Phytochemical Society of North America. 25 (3): 613–6. doi:10.1016/0031-9422(86)88009-8. ISSN 0031-9422. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2008-06-10. Diakses tanggal 2022-02-24.  Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
9. Nathanson, J. A. (12 October 1984). "Caffeine and related methylxanthines: possible naturally occurring pesticides". Science. 226 (4671): 184–7. doi:10.1126/science.6207592. PMID 6207592. 
10. Baumann, T. W. (1984). "Metabolism and excretion of caffeine during germination of Coffea arabica L" (PDF). Plant and Cell Physiology. Oxford Journals. 25 (8): 1431–6. ISSN 0032-0781.  Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
11. Matissek, R (1997). . European Food Research and Technology. 205 (3): 175–84. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-08-15. Diakses tanggal 2009-02-04. 
12. "Does Yerba Maté Contain Caffeine or Mateine?#". The Vaults of Erowid. 2003. Diakses tanggal 2006-08-16.  Parameter |month= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
13. "PubChem: mateina". National Library of Medicine. Diakses tanggal 2006-08-16. . Generally translated as mateine in articles written in English
14. "PubChem: guaranine". National Library of Medicine. Diakses tanggal 2006-08-16. 
15. Balentine D. A., Harbowy M. E. and Graham H. N. (1998). G Spiller, ed. Tea: the Plant and its Manufacture; Chemistry and Consumption of the Beverage. Caffeine. 
16. . International Coffee Organization. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2009-03-27. Diakses tanggal 2006-08-21. 
17. "Coffee and Caffeine FAQ: Does dark roast coffee have less caffeine than light roast?". Diakses tanggal 2007-01-02. 
18. . Jeremiah’s Pick Coffee Co. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-03-18. Diakses tanggal 2007-06-14. 
19. "Caffeine in tea vs. steeping time". 1996. Diakses tanggal 2006-08-12.  Parameter |month= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
20. Haskell, C. F. (2007). "A double-blind, placebo-controlled, multi-dose evaluation of the acute behavioural effects of guarana in humans". J Psychopharmacol. 21 (1): 65–70. doi:10.1177/0269881106063815. PMID 16533867.  Parameter |month= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan); Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
21. Smit, H. J. (2004). "Methylxanthines are the psycho-pharmacologically active constituents of chocolate". Psychopharmacology. 176 (3–4): 412–9. doi:10.1007/s00213-004-1898-3. PMID 15549276.  Parameter |month= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan); Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
22. "Caffeine Accessories". ThinkGeek, Inc. Diakses tanggal 2007-12-31. 
23. "Does caffeinated soap really work?". Erowid. Diakses tanggal 2008-01-13. 
24. Escohotado, Antonio (1999). A Brief History of Drugs: From the Stone Age to the Stoned Age. Park Street Press. ISBN 0-89281-826-3.  Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
25. Chow p. 19–20 (Czech edition); also Arcimovicova p. 9, Evans p. 2 and others
26. Yu, Lu (1995). The Classic of Tea: Origins & Rituals. Ecco Pr; Reissue edition. ISBN 0-88001-416-4.  Parameter |month= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
27. Friedlieb Ferdinand Runge, Neueste phytochemische Entdeckungen zur Begründung einer wissenschaftlichen Phytochemie [Latest phytochemical discoveries for the founding of a scientific phytochemistry] (Berlin, Germany: G. Reimer, 1820). In Chapter 6 (pages 144–159), Runge details his (partial) isolation of caffeine, which he calls "Kaffebase" (i.e., a base (alkaline substance) that exists in coffee).
28. In 1821, caffeine was isolated both by French chemist Pierre Jean Robiquet and by a pair of French chemists, Pierre-Joseph Pelletier and Joseph Bienaimé Caventou, according to Swedish chemist Jöns Jacob Berzelius in his yearly journal, Jahres-Bericht über die Fortschritte der physischen Wissenschaften von Jacob Berzelius [Annual report on the progress of the physical sciences by Jacob Berzelius] (Dr. F. Wöhler, trans.), vol. 4, page 180, 1825. Furthermore, Berzelius stated that the French chemists had made their discoveries independently of any knowledge of Runge's work or of each other's work. Berzelius states on page 180: "Cafein is eine Materie im Kaffee, die zu gleicher Zeit, 1821, von Robiquet und [von] Pelletier und Caventou entdekt wurde, von denen aber keine etwas darüber im Drucke bekannt machte." (Caffeine is a substance in coffee, which simultaneously, in 1821, was discovered by Robiquet and by Pelletier and Caventou, by whom however nothing was made known about it in print.)
    
    In Pelletier's article on caffeine – "Cafeine", pages 35–36 in Dictionnaire de Médecine (Paris, France: Béchet Jeune, April 1822), vol. 4 – Pelletier himself corroborates Berzelius's account: "Cafeine, s. f. Principe cristallisable décovert dans le café en 1821 par M. Robiquet. A la mème époque, cherchant la quinine dans le café, parce que le café, considéré par plusieurs médecins come fébrifuge, est d'ailleurs de la mème famille que le quinquina, MM. Pelletier et Caventou obtenaient de leur côté la cafeine; mais leur recherches n'ayant qu'un but indirect, et n'ayant pas été terminées, laissent à M. Robiquet la priorité sur cet objet. Nous ignorons pourquoi M. Robiquet n'a pas publié l'analyse du café qu'il a lue à la société de pharmacie. Sa publication nous aurait permis de mieux faire connaître la cafeine, et de donner des idées exactes sur la composition du café...." (Caffeine, noun (feminine). Crystalizable substance discovered in coffee in 1821 by Mr. Robiquet. During the same period – while they were searching for quinine in coffee because coffee is considered by several doctors to be a medicine that reduces fevers and because coffee belongs to the same family as the cinchona [quinine] tree – on their part, Mssrs. Pelletier and Caventou obtained caffeine; but because their research had a different goal and because their research had not been finished, they left priority on this subject to Mr. Robiquet. We will ignore why Mr. Robiquet has not published the analysis of coffee which he read to the Pharmacy Society. Its publication would allow us to make caffeine better known and give us accurate ideas of coffee's composition .... )
    
    In Robiquet's article on coffee – "Cafe," pages 50–61 in Dictionnaire Technologique, ou Nouveau Dictionnaire Universel des Arts et Métiers, ... (Paris, France: Thomine et Fortic, 1823), vol. 4 – Robiquet gives an account of his research on coffee on pages 54–56, detailing the extraction of caffeine and its properties on pages 55–56.
    
    Pelletier's elemental analysis of caffeine appears on pages 182–183 of the article: Dumas and Pelletier (1823) "Recherches sur la composition élémentaire et sur quelques propriéte's caractéristiques des bases salifiables organiques" (Researchs into the elemental composition and some characteristic properties of organic bases), Annales de Chimie et de Physique, vol. 24, pages 163–191.
    
    Berzelius later acknowledged Runge's priority in the extraction of caffeine: Jahres-Bericht über die Fortschritte der physischen Wissenschaften von Jacob Berzelius, vol 7, page 270, 1828. Berzelius stated: "Es darf indessen hierbei nicht unerwähnt bleiben, dass Runge (in seinen phytochemischen Entdeckungen 1820, p.146-7.) dieselben Methode angegeben, und das Caffein unter dem Namen Caffeebase ein Jahr eher beschrieben hat, als Robiquet, dem die Entdeckung dieser Substanz gewöhnlich zugeschrieben wird, in einer Zussamenkunft der Societé de Pharmacie in Paris die erste mündliche Mittheilung darüber gab." (However, at this point, it should not remain unmentioned that Runge (in his Phytochemical Discoveries, 1820, pages 146–147) specified the same method and described caffeine under the name Caffeebase a year earlier than Robiquet, to whom the discovery of this substance is usually attributed, having made the first oral announcement about it at a meeting of the Pharmacy Society in Paris.)
29. Weinberg, BA (2001). The World of Caffeine. Routledge. ISBN 0-415-92722-6.  Parameter |coauthors= yang tidak diketahui mengabaikan (|author= yang disarankan) (bantuan)
30. Oudry (March 1827) "Note sur la Théine" (Note on theine), Nouvelle Bibliothèque médicale..., vol. 1, page 477-479. See also: Oudry (1827) "Theïn, eine organische Salzbase im Thee" (Theïn, an organic base in tea), Geiger's Magazin für Pharmacie, vol. 19, pages 49–50.
31. Gerardus Johannes Mulder (1838) "Über Kaffein und Thein" (On caffeine and theine), Journal für praktische Chemie, vol. 15, pages 280-284.
32. Carl Jobst (1838) "Thein identisch mit Caffein" (Theine is identical to caffeine), Liebig's Annalen der Chemie und Pharmacie, vol. 25, pages 63–66.
33. "Nobel Prize Presentation Speech by Professor Hj. Théel, President of the Swedish Royal Academy of Sciences". December 10, 1902. Diakses tanggal 2009-08-03. 
34. Simon Tilling. "Crystalline Caffeine". Bristol University. Diakses tanggal 2009-08-03. 
35. Ted Wilson, Norman J. Temple (2004). Beverages in Nutrition and Health. Humana Press. hlm. 172. ISBN 1-58829-173-1. 
36. (Inggris) "Biotransformation of caffeine in human liver microsomes from foetuses, neonates, infants and adults" (pdf). Departement de Pharmacologie Perinatale et Pediatrique, Hopital Saint Vincent de Paul, Faculte de medecine Necker, Informatique medicale, Hopital du Bocage, CECILE CAZENEUVEI GERARD PONSI, ELISABETH REYI, JEAN-MARC TRELUYER, THIERRY CRESTEIL, GENEVIEVE THIROUXI, PHILIPPE D'ATHIS & GEORGES OLIVE. Diakses tanggal 2010-10-11.  line feed character di |title= pada posisi 56 (bantuan); line feed character di |work= pada posisi 233 (bantuan)