Metoprolol

Metoprolol, dipasarkan dengan nama dagang di antaranya Lopressor, adalah obat tipe bloker reseptor ß₁. Ia digunakan menangani tekanan darah tinggi, sakit di dada karena aliran darah buruk ke jantung, dan sejumlah kondisi menyangkut debar jantung cepat abnormal. Ia pun digunakan untuk mencegah masalah jantung lebih lanjut setelah infark miokard dan mencegah sakit kepala bagi mereka yang mengidap migrain.

Metoprolol

Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-1-(Isopropilamino)-3-[4-(2-metoksietil)fenoksi]propan-2-ol
Data klinis
Nama dagang	Lopressor, Metolar XR
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682864
Data lisensi	US FDA:link
Kat. kehamilan	C(AU) C(US)
Status hukum	℞ Preskripsi saja
Rute	Oral, IV
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	50% (dosis tunggal) 70% (administrasi berulang)
Ikatan protein	12%
Metabolisme	Liver via CYP2D6, CYP3A4
Waktu paruh	3–7 jam
Ekskresi	Ginjal
Pengenal
Nomor CAS	51384-51-1^Y
Kode ATC	C07AB02
PubChem	CID 4171
Ligan IUPHAR	553
DrugBank	DB00264
ChemSpider	4027^Y
UNII	GEB06NHM23^Y
KEGG	D02358^Y
ChEBI	CHEBI:6904^Y
ChEMBL	CHEMBL13^Y
Data kimia
Rumus	C15H25NO3
Massa mol.	267.364 g/mol
InChI InChI=1S/C15H25NO3/c1-12(2)16-10-14(17)11-19-15-6-4-13(5-7-15)8-9-18-3/h4-7,12,14,16-17H,8-11H2,1-3H3^Y Key:IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N^Y
Data fisik
Titik lebur	120 °C (248 °F)

Obat ini dijual dalam formulasi yang dapat dikonsumsi melalui mulut atau urat nadi (intravenous). Pengobatan seringnya dua kali sehari. Formulasi rilis berjangka dikonsumsi sekali sehari. Metoprolol dapat dikombinasikan dengan hidroklorotiazid dalam satu tablet.

Efek samping umum mencakup susah tidur, kelelahan, rasa pingsan, dan tidak enak di perut. Dosis besar dapat mengakibatkan keracunan serius. Risiko kehamilan. dan aman digunakan untuk ibu yang dalam masa menyusui. Perhatian lebih diperlukan dalam penggunaan oleh mereka yang memiliki riawayat penyakit hati atau asma. Pemberhentian obat ini sebaiknya perlahan untuk menurunkan risiko masalah kesehatan lebih lanjut.

Metoprolol pertama dibuat pada 1969. Ia ada pada Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, obat-obatan paling penting yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan dasar. Ia tersedia sebagai obat generik. Pada 2013, metoprolol adalah pengobatan ke-19 paling banyak diresepkan di Amerika Serikat.

Penggunaan medis

Metoprolol digunakan untuk sejumlah keadaan, termasuk hipertensi, angina, infark miokard akut, takikardia supraventrikular, takikardia ventrikular, gagal jantung kongestif, dan pencegahan sakit kepala migrain.

• Penanganan gagal jantung
• Sinkop vasovagal
• Pembantu penanganan hipertiroidisme
• Sindrom Long QT, terutama pada pasien dengan asma, karena selektivitas β1 metoprolol cenderung kurang mengganggu obat asma, yang sering kali adalah obat reseptor-agonis adrenergik-β2.
• Pencegahan fibrilasi atrial kambuh (bentuk rilis terkontrol/rilis berjangka)

Karena selektivitasnya mengeblok reseptor beta₁ di jantung, metoprolol juga diresepkan dalam penggunaan tanpa label untuk demam panggung, gangguan kecemasan sosial, dan gangguan kecemasan lain.

Efek merugikan

Efek samping, terutama bersama dosis tinggi, mencakup pusing, kantuk, kelelahan, diare, mimpi tak biasa, ataksia, kesusahan tidur, depresi, dan masalah penglihatan. Ia pun dapat mereduksi aliran darah ke tangan dan kaki, menyebabkan mereka terasa kebas dan dingin; merokok dapat memperburuk efek ini. Karena penetrasi tinggi menyeberangi sawar darah otak, bloker beta lipofil seperti propranolol dan metoprolol lebih cenderung daripada lainnya yang kurang bersifat bloker beta lipofil mengakibatkan gangguan tidur seperti insomnia, mimpi nyata, dan mimpi buruk.

Efek samping serius yang disarankan dilaporkan langsung meliputi gejala bradikardia (debar jantung istirahat lebih lambat daripada 60 detak per menit), gejala pusing yang persisten, pingsan dan kelelahan tak biasa, diskolorasi kebiruan pada jemari tangan dan kaki, kebas/geli/bengkak pada tangan dan kaki, disfungsi seksual, disfungsi ereksi (impotensi), kerontokan rambut, perubahan mental/perasaan, depresi, kesusahan bernapas, batuk, dislipidimea, dan haus berlebih. Konsumsi bersama alkohol dapat menyebabkan ruam tubuh ringan sehingga tidak direkomendasikan.

Pencegahan

Metoprolol dapat memperburuk gejala gagal jantung pada beberapa pasien, yang mungkin mengalami sakit dada atau ketidaknyamanan, dilasi vena leher, kelelahan ekstrem, pernapasan ireguler, debar jantung ireguler, napas pendek, bengkak pada wajah, jemari tangan, kaki, atau tungkai bawah, penambahan berat badan, atau desah.

Obat ini dapat menyebabkan perubahan kadar gula darah atau menutupi tanda gula darah rendah, seperti denyut nadi cepat. Ia pun dapat menyebabkan beberapa orang kurang peka dibandingkan pada keadaan normal, membuat berbahaya mengemudi atau menggunakan mesin.

Kehamilan dan menyusui

Metoprolol kehamilan kategori C di Amerika Serikat, berarti risiko pada janin tidak dapat dihapus, dan kategori C di Australia, berarti diduga menyebabkan efek berbahaya pada janin manusia (tetapi bukan malaformasi).

Overdosis

Dosis berlebihan metoprolol dapat menyebabkan hipotensi parah, bradikardia, asidosis metabolik, serangan jantung, dan berhentinya kardiorespiratori. Konsentrasi darah atau plasma dapat diukur untuk mengonfirmasi diagnosis overdosis atau keracunan pada pasien yang dirawat atau untuk membantu investigasi kematian medikolegal. Kadar plasma biasanya kurang dari 200 μg/l selama administrasi terapi, tetapi dapat menjangkau dari 1–20 mg/l pada korban overdosis.

Farmakologi

• Selektif beta-1
• Lipofil sedang
• Tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik
• Dengan aktivitas stabilisasi membran lemah
• Menurunkan debar jantung, kontraktilitas, dan output kardiak, sehingga menurunkan tekanan darah

Farmakokinetik

Metoprolol memiliki waktu paruh pendek 3 sampai 7 jam, sehingga dikonsumsi sekurang-kurangnya dua kali sehari atau sebagai preparasi rilis-lambat.

Obat ini melalui hidroksilasi-α dan demetilasi-O sebagai substrat enzim sitokrom hati CYP2D6 dan persentase kecil oleh CYP3A4, menghasilkan metabolit tak aktif.

Kimia

Metoprolol memiliki titik leleh sangat rendah, sekitar 120 °C untuk tartrat dan sekitar 136 °C untuk suksinat. Oleh karena itu, metoprolol selalu dimanufaktur dalam larutan berbasis garam, karena obat dengan titik leleh rendah susah dikerjakan dalam lingkungan manufaktur. Basa bebas berupa padatan lunak putih sementara tartrat material kristal yang lebih halus.

Substrat aktif metoprolol yang digunakan antara metoprolol suksinat atau metoprolol tartrat (di mana 100 mg metoprolol tartrat sebanding 95 mg metoprolol suksinat). Bentuk tartrat formulasi rilis-langsung dan bentuk suksinat formulasi rilis berjangka.

Mekanisme aksi

Metoprolol mengeblok reseptor adrenergik β1 kardiomiosit, sehingga menurunkan penurunan fase 4 aksi potensial nodal (mereduksi pengambilan Na⁺) dan memperpanjang repolarisasi fase 3 (memperlambat pelepasan K⁺). Ia juga menekan kenaikan terinduksi norepinefrin kebocoran Ca²⁺ retikulum sarkoplasma (SR) dan pelepasan spontan Ca²⁺ SR, yang merupakan pemacu-pemacu utama fibrilasi atrial.

Stereokimia

Metoprolol mengandung stereocenter dan terdiri dari dua enansiomer. Ini adalah rasemat, yaitu campuran 1: 1 (R) - dan (S) -form:

Enansiomer metoprolol
CAS-Nummer: 81024-43-3	CAS-Nummer: 81024-42-2

Masyarakat dan budaya

Nama merek

Obat ini dipasarkan dengan nama merek Lopressor,oleh Novartis, dan Toprol-XL (di Amerika Serikat), Selokeen (di Belanda), Minax oleh Alphapharm dan Metrol oleh Arrow Pharmaceuticals (di Australia), Betaloc oleh AstraZeneca, Bloxan oleh Krka (perusahaan) (di Slovenia), Neobloc oleh Unipharm (di Israel), Presolol oleh Hemofarm (di Serbia), dan Corvitol oleh Berlin-Chemie (di Jerman). Di India, obat ini tersedia dengan nama dagang Met-XL, Metolar, Starpress, dan Restopress. Sejumlah produk generik pun tersedia.

Referensi

1. "Metolar 25/50 (metoprolol tartrate) tablet" (PDF). FDA. Diakses tanggal 5 May 2015. 
2. Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (dalam bahasa German) (edisi ke-62nd). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. hlm. 916–919. ISBN 978-3-85200-181-4. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
3. "Metoprolol". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses 21 April 2014.
4. Pillay. 2012. Modern Medical Toxicology. Jaypee Brothers Publishers. hal. 303. ISBN 9789350259658.
5. Marks, John A. 2014. "Cardiovascular Drugs". Rosen's emergency medicine: concepts and clinical practice (ed. VIII). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. pp. Bab 152. ISBN 1455706051.
6. "Prescribing medicines in pregnancy database". Australian Government. 3 Maret 2014. Diakses 22 April 2014.
7. Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. hal. 684. ISBN 9780781728454.
8. Carlsson, diedit oleh by Bo (1997). Technological systems and industrial dynamics. Dordrecht: Kluwer Academic. hal. 106. ISBN 9780792399728.
9. "WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. Oktober 2013. Diakses 22 April 2014.
10. "Top 100 Drugs for 2013 by Units Sold". Drugs.com. Februari 2014. Diakses 22 Maret 2015.
11. "Metoprolol". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses 3 April 2011.
12. MERIT-HF Study Group (1999). "Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)". Lancet. 353 (9169): 2001–2007. PMID 10376614. doi:10.1016/S0140-6736(99)04440-2.
13. Biffi, M.; Boriani, G.; Sabbatani, P.; Bronzetti, G.; Frabetti, L.; Zannoli, R.; Branzi, A.; Magnani, B. (Mar 1997). "Malignant vasovagal syncope: a randomised trial of metoprolol and clonidine.". Heart. 77 (3): 268–72. PMC 484696 . PMID 9093048. doi:10.1136/hrt.77.3.268.
14. Zhang Q, Jin H, Wang L, Chen J, Tang C, Du J (2008). "Randomized comparison of metoprolol versus conventional treatment in preventing recurrence of vasovagal syncope in children and adolescents". Medical Science Monitor. 14 (4): CR199–CR203. PMID 18376348.
15. Geffner DL, Hershman JM (July 1992). "β-Adrenergic blockade for the treatment of hyperthyroidism". The American Journal of Medicine. 93 (1): 61–8. PMID 1352658. doi:10.1016/0002-9343(92)90681-Z.
16. Kühlkamp, V; Schirdewan, A; Stangl, K; Homberg, M; Ploch, M; Beck, OA (2000). "Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation". J Am Coll Cardiol. 36 (1): 139–146. doi:10.1016/S0735-1097(00)00693-8.
17. "Metoprolol". Drugs.com.
18. Cruickshank JM (2010). "Beta-blockers and heart failure". Indian Heart Journal. 62 (2): 101–110. PMID 21180298.
19. "Metoprolol (Oral Route) Precautions". Drug Information. Mayo Clinic.
20. Page C, Hacket LP, Isbister GK (2009). "The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-blocker overdose: a case report". Journal of Medical Toxicology. 5(3): 139–143. PMID 19655287. doi:10.1007/bf03161225.
21. Albers S, Elshoff JP, Völker C, Richter A, Läer S (2005). "HPLC quantification of metoprolol with solid-phase extraction for the drug monitoring of pediatric patients". Biomedical Chromatography. 19 (3): 202–207. PMID 15484221. doi:10.1002/bmc.436.
22. Baselt R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 1023–1025.
23. Swaisland HC, Ranson M, Smith RP, Leadbetter J, Laight A, McKillop D, Wild MJ (2005). "Pharmacokinetic drug interactions of gefitinib with rifampicin, itraconazole and metoprolol". Clinical Pharmacokinetics. 44 (10): 1067–1081. PMID 16176119. doi:10.2165/00003088-200544100-00005.
24. Blake, CM.; Kharasch, ED.; Schwab, M.; Nagele, P. (Sep 2013). "A meta-analysis of CYP2D6 metabolizer phenotype and metoprolol pharmacokinetics.". Clin Pharmacol Ther. 94 (3): 394–9. PMC 3818912 . PMID 23665868. doi:10.1038/clpt.2013.96.
25. Cupp M (2009). "Alternatives for Metoprolol Succinate" (pdf). Pharmacist's Letter / Prescriber's Letter. 25 (250302). Diakses 6 Juli 2012.
26. Suita, Kenji; Fujita, Takayuki; Hasegawa, Nozomi; Cai, Wenqian; Jin, Huiling; Hidaka, Yuko; Prajapati, Rajesh; Umemura, Masanari; Yokoyama, Utako (2015-07-23). "Norepinephrine-Induced Adrenergic Activation Strikingly Increased the Atrial Fibrillation Duration through β1- and α1-Adrenergic Receptor-Mediated Signaling in Mice". PLOS ONE. 10 (7): 1–13. ISSN 1932-6203. PMC 4512675 . PMID 26203906. doi:10.1371/journal.pone.0133664.
27. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 200.