Transisi epitelial-mesenkimal

Transisi epitelial-mesenkimal, disebut juga transformasi epitelial-mesenkimal, EMT, adalah suatu mekanisme pada morfogenesis yang mengubah sel epitelial menjadi sel mesenkimal yang bersifat sementara maupun permanen. EMT diidentifikasi memiliki peran pada fibrosis dan pertumbuhan sel kanker. Beberapa lintasan onkogenik diketahui menginduksi EMT dengan stimulasi faktor pertumbuhan, Src, Ras, Ets, integrin, Wnt/beta-katenin dan Notch. Pada saat embrionik, regulasi EMT ditentukan oleh bone morphogenetic proteins, BMP. Peningkatan rasio BMP yang terjadi saat tumorigenesis belum diketahui benar dampaknya, tetapi pada kanker usus besar, prostat dan ovarian terjadi perubahan morfologi, aktivitas dan keganasan, yang menjadi ciri pengaruh EMT.

Sejarah

Gagasan bahwa sel epitelial bisa menurunkan sifat-sifat epitelial dan mendapatkan sifat-sifat mesenkimal muncul pada awal tahun 1980 dari pengamatan yang dilakukan oleh Elizabeth Hay pada embrio anak ayam. Awalnya, ide ini dinamakan transformasi epitelial-mesenkimal, tetapi saat ini lebih banyak digunakan transisi epitelial-mesenkimal (EMT) untuk menunjukkan bahwa proses dediferensiasi ini secara alami bersifat sementara, atau transisi mesenkimal-epitelial (MET) yang proses kebalikan dari EMT.

Faktor transkripsi pengatur EMT

Proses EMT melibatkan master regulator termasuk faktor transkripsi SNAIL, Twist, dan ZEB (zinc-finger E-box-binding). Faktor transkripsi ini memiliki profil ekspresi yang berbeda, sehingga kontribusinya pada EMT bergantung pada jenis sel dan jaringan yang terlibat dan jalur sinyal yang menginisiasi EMT.

SNAIL

Pada vertebrata, SNAIL1 (atau SNAIL) dan SNAIL2 (atau SLUG) mengaktifkan EMT selama perkembangan, fibrosis, dan kanker. Protein-protein ini menekan gen epitelial dengan cara berikatan pada urutan DNA E-box pada domain zinc-finger terminal karboksil. Ketika SNAIL berikatan pada urutan DNA tersebut, selanjutnya terjadi perekrutan PRC2 (polycomb repressive complex 2).

TWIST

Fungsi Twist sebelum langkah intravasasi yaitu dengan menekan ekspresi E-cadherin dan menginduksi gen lain yang terlibat dalam transisi epitelial mesenkim (EMT), seperti fibronektin dan vimentin. TWIST termasuk dalam faktor transkripsi bHLH (basic helix-loop-helix), yang mana faktor transkripsi pada kategori ini yang mengatur EMT selain Twist yaitu E12 dan E47, juga protein inhibitor of differentiation (ID).

Elf5

Elf5 dikenal sebagai regulator morfogenesis alveolar. Elf5 juga menekan EMT dengan menghambat ekspresi Snail2. Tampaknya pengikatan ini adalah langsung, karena Elf5 mengikat promotor Snail2 ditunjukkan dengan immunopresipitasi kromatin.

Regulator EMT

Ada beberapa protein yang telah diidentifikasi menginduksi EMT yaitu:

Penginduksi EMT

Protein keluarga TGF-beta

Keluarga TGF-beta terdiri dari 3 TGF-beta, 2 activin, dan banyak bone morphogenetic protein (BMP), dan ligan homodimer/heterodimer pada reseptor kinase.

Reseptor tirosin kinase

Pengikatan ligan mendorong autofosforilasi pada reseptor dan mengaktifkan jalur PI3K-AKT, ERK MAPK, p38 MAPK, dan jalur JNK.

Sinyal lainnya

Sinyal lainnya meliputi pensinyalan Wnt canonical, pensinyalan Hedgehog (Hh), dan pensinyalan Notch.

Penghambat EMT

Protein KLF17 (Krüppel-like factor 17) telah diketahui sebagai regulator negatif proses EMT. KLF17 adalah inhibitor pada tahap awal metastasis kanker payudara, bekerja dengan cara menekan gen inhibitor of differentiation 1 (Id1) yang sebelumnya diketahui terlibat dalam proses EMT.

Peran EMT pada metastasis kanker

EMT ditandai dengan hilangnya sifat epitel, seperti ekspresi E-cadherin dan adhesi sel, dan perolehan sifat mesenkim, seperti ekspresi N-cadherin dan migrasi seluler. EMT adalah proses penting dalam perkembangan, tetapi bila diaktifkan secara tidak tepat selama karsinogenesis, EMT menyebabkan peningkatan invasi jaringan, metastasis dan prognosis pasien yang buruk. Ada banyak laporan yang mendukung EMT berperan dalam metastasis kanker. Pada model pankreas, knock-down faktor transkripsi Zeb1 mampu menekan stemness, kapasitas kolonisasi dan khususnya plastisitas fenotipik/metabolik pada sel tumor.

Peran EMT pada resistensi obat kanker

Peran EMT pada resistensi obat kanker (kemoresistensi) diamati menggunakan model tikus kanker paru dan kanker pankreas. Eksperimen knockdown faktor transkripsi Snail atau Twist menunjukkan peran EMT kurang terlihat pada metastasis kedua model tersebut, tapi lebih kentara dalam menginduksi kemoresistensi. Snail juga telah ditunjukkan mendorong kekambuhan kanker payudara in vivo.

Referensi

1. Jonathan P. Sleeman; Thiery, Jean Paul (2006-02). "Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions". Nature Reviews Molecular Cell Biology (dalam bahasa Inggris). 7 (2): 131–142. doi:10.1038/nrm1835. ISSN 1471-0080.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
2. Gordon KJ, Kirkbride KC, How T, Blobe GC (2009). "Bone morphogenetic proteins induce pancreatic cancer cell invasiveness through a Smad1-dependent mechanism that involves matrix metalloproteinase-2". Carcinogenesis. 30 (2): 238–48. doi:10.1093/carcin/bgn274. 
3. Hay ED (1995). "An overview of epithelio-mesenchymal transformation". Acta Anat. 154 (1): 8–20. 
4. Nieto, M. Angela; Barrallo-Gimeno, Alejandro (2005-07-15). "The Snail genes as inducers of cell movement and survival: implications in development and cancer". Development (dalam bahasa Inggris). 132 (14): 3151–3161. doi:10.1242/dev.01907. ISSN 0950-1991. PMID 15983400. 
5. Lamouille S, Xu J, Derynck R (2014). "Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition". Nat Rev Mol Cell Biol. 15 (3): 178–96. doi:10.1038/nrm3758. 
6. Yang J, Mani SA, Donaher JL, Ramaswamy S, Itzykson RA, Come C, dkk (2004). "Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis". Cell. 117 (7): 927–39. doi:10.1016/j.cell.2004.06.006. 
7. Cano, Amparo; Olmeda, David; Peinado, Héctor (2007-06). "Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?". Nature Reviews Cancer (dalam bahasa Inggris). 7 (6): 415–428. doi:10.1038/nrc2131. ISSN 1474-1768.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
8. Chakrabarti R, Hwang J, Andres Blanco M, Wei Y, Lukačišin M, Romano RA, dkk (2012). "Elf5 inhibits the epithelial-mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2". Nat Cell Biol. 14 (11): 1212–22. doi:10.1038/ncb2607. 
9. Gumireddy K, Li A, Gimotty PA, Klein-Szanto AJ, Showe LC, Katsaros D, dkk (2009). "KLF17 is a negative regulator of epithelial-mesenchymal transition and metastasis in breast cancer". Nat Cell Biol. 11 (11): 1297–304. doi:10.1038/ncb1974. 
10. Brabletz, Thomas; Stemmler, Marc P.; Brabletz, Simone; Winkler, Thomas H.; Pilarsky, Christian; Brunton, Valerie G.; Bronsert, Peter; Wilfried Reichardt; Mougiakakos, Dimitrios (2017-05). "The EMT-activator Zeb1 is a key factor for cell plasticity and promotes metastasis in pancreatic cancer". Nature Cell Biology (dalam bahasa Inggris). 19 (5): 518–529. doi:10.1038/ncb3513. ISSN 1476-4679.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)
11. Gao, Dingcheng; Mittal, Vivek; Altorki, Nasser K.; Vahdat, Linda T.; Schwabe, Robert F.; Troeger, Juliane; Ryu, Seongho; El Rayes, Tina; Choi, Hyejin (2015-11). "Epithelial-to-mesenchymal transition is not required for lung metastasis but contributes to chemoresistance". Nature (dalam bahasa Inggris). 527 (7579): 472–476. doi:10.1038/nature15748. ISSN 1476-4687. PMC 4662610 . PMID 26560033.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
12. Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H, dkk (2015). "Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer". Nature. 527 (7579): 525–30. doi:10.1038/nature16064. 
13. Moody SE, Perez D, Pan TC, Sarkisian CJ, Portocarrero CP, Sterner CJ, dkk (2005). "The transcriptional repressor Snail promotes mammary tumor recurrence". Cancer Cell. 8 (3): 197–209. doi:10.1016/j.ccr.2005.07.009.